Le fumarate dans la sclérose en plaques

La physiopathologie de la sclérose en plaques (SEP) reste encore incertaine mais il existe de nombreuses arguments pour affirmer que l’expression clinique de la maladie est la conséquence de deux processus :  inflammatoire et  neurodégénératif. Des médicaments de plus en plus efficaces ont été développés afin d’agir sur la phase inflammatoire en espérant retarder la phase dégénérative. Toutefois, la substance idéale serait celle qui pourrait agir à ces 2 niveaux. Le fumarate est un candidat intéressant car il agit sur le facteur de transcription NrF2 qui contrôle les enzymes impliquées dans la protection neuronale face au stress oxydatif et l’expression des cytokines et des protéines d’adhésion au cours de l’inflammation. Ces données obtenues in vitro ont incité à  la réalisation d’un essai thérapeutique dans la SEP.

Deux  cent cinquante-sept patients atteint de SEP rémittente ont été inclus dans un essai randomisé en double aveugle mené sur 24 semaines testant le fumarate par voie orale  (120 mg/j, 120mg 3 fois/j, 240mg 3 fois /j) contre placebo. Le critère principal d’efficacité choisi a été celui de l’IRM (nombre de nouvelles lésions prenant le gadolinium à 12, 16, 20 et 24 semaines). Les critères secondaires étaient aussi très classiques : score cumulé des lésions gadolinium positives (GD+), nouvelles  lésions T1, nouvelles lésions T2 ou augmentant de taille, fréquence annuelle de poussées.

Dans le groupe fumarate à forte dose, il a été noté une diminution de 69 % des lésions GD+ par rapport au placebo à 12 et 24 semaines. L’effet sur la fréquence de poussées n’a pas atteint le seuil de significativité statistique. Le traitement était dans l’ensemble bien supporté en dehors de flushes, céphalées et de  signes d’intolérance digestive aboutissant à une sortie d’essai dans 9,5 % des cas à 6 mois de suivi. Les résultats de cette phase IIB sont très encourageants car il n’existe toujours pas de médicaments efficaces par voie orale dans la SEP. On attendra les résultats de l’essai de phase III avec impatience.

Dr Christian Geny

Référence
Kappos L et coll. : Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis : a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase IIb study . Lancet 2008; 372: 1463–72

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