Le microbiote pulmonaire en tant que modulateur de la réponse infectieuse et allergénique ?

Le poumon est un écosystème avec son propre microbiote. Non stérile, contrairement à un postulat ancien, sa communauté bactérienne est nettement moins fournie qu’au niveau intestinal car elle n’atteint que 2 200 colonies/cm² en moyenne chez l’homme. D’origine principalement naso/oropharyngée, le microbiote pulmonaire est formé des 4 phyla classiques : Bacteroidetes, Firmicutes, Protobacteria et Actinobacteria. Les genres les plus abondants chez l’homme sont Prevotella, Streptococcus, Veillonnella, Neisseria, Haemophilus et Fusobacterium dans des proportions différentes de ce que l’on observe au niveau des autres organes.

Un équilibre fragile…

Cet écosystème de faible densité nécessite d’être tenu en équilibre via le cycle d’immigration microbienne (inhalation, dispersion muqueuse, microaspiration) puis d’élimination (clairance mucociliaire, immunité, toux). Sa composition dépend du pH, de la température, de la concentration en oxygène dans les voies aériennes et des nutriments. La variation interindividuelle de ce microbiote est forte et l’on n’a pas encore pu définir à ce jour la composition d’un microbiote sain type, d’autant qu’il existe des variations spatiales en fonction du niveau de l’arbre bronchique. On sait aussi que les maladies pulmonaires sont associées à des déséquilibres. Chez le patient asthmatique par exemple, on observe une augmentation des Firmicutes (Staphylococcus, Streptococcus et Haemophilus) et des Proteobacteria comparativement à des patients contrôles. Ce qui a conduit les experts à se poser la question de l’influence du microbiote pulmonaire en période néonatale sur la sensibilité à développer de l’asthme. Aucune étude ne permet de l’affirmer mais il existe des arguments indirects, notamment via l’hypothèse hygiéniste qui a montré que limiter l’exposition aux micro-organismes de l’environnement extérieur dans l’enfance favoriserait une réponse immune exagérée à un allergène. De la même manière, on sait que les enfants placés dans un environnement agricole sont moins sujets à développer des symptômes atopiques et de l’asthme, tandis que des expositions répétées chez la souris à des poussières d’acariens et à l’endotoxine lipopolysaccharidique protègent du développement de l’asthme. Par ailleurs, plusieurs auteurs ont pu montrer l’impact du microbiote nasopharyngé sur la gravité de l’infection respiratoire inférieur et le risque de développer un asthme. Enfin, certaines études ont montré un effet bénéfique de la présence d’une flore bactérienne commensale sur des modèles murins d’allergies pulmonaires en favorisant le recrutement de populations cellulaires protectrices (lymphocytes Treg) dans les poumons.

… qui s’instaure progressivement grâce à une dynamique hôte-microbe

Il existe par ailleurs une installation progressive et séquentielle du microbiote pulmonaire dès la naissance, et qui se manifeste par une augmentation progressive du nombre de bactéries avec l’âge. Les recherches sur ce thème ont également montré un certain dynamisme dans les phyla et les genres qui se traduit par une faible diversité chez les jeunes (Staphylococcus domine à 2 semaines de vie) suivie d’une stabilisation vers la 6ème semaine de vie et une composition qui dépend de l’environnement comme l’a suggéré une étude. Cette dernière a en effet montré que le microbiote pulmonaire de jeunes souris varie selon qu’elles sont exposées à une dysbiose d’origine environnementale (litières sales) jusqu’à l’âge adulte ou pas. Les études ont également pu montrer que les bactéries primo colonisatrices du poumon étaient cultivables pour la plupart et elles ont permis de constater que le mode de délivrance détermine le microbiote pulmonaire (comme c’est le cas pour le microbiote intestinal). Lors d’une naissance prématurée avec césarienne, il existe une dysbiose à Staphylococcus. L’âge gestationnel est par ailleurs un élément clé de la maturation des cellules immunitaires résidentes avec notamment une augmentation de l’expression de la cytokine IL-33 pro-allergique (immunité de type Th2).

Ce dernier fait témoigne d’une interaction dynamique hôte-microbe dans les poumons du nouveau-né et pose la question de la présence d’une fenêtre d’opportunité dans l’organisation des défenses immunitaires du poumon dont la maturation est marquée par une alvéolisation, une évolution des populations immunitaires et la production d’IL-33 entraînant une sensibilité à développer des pathologies pulmonaires telles que l’asthme sous l’influence notamment de facteurs environnementaux.

Un rôle spécifique de certaines bactéries

C’est dans ce cadre qu’une équipe de l’INRA (Jouy-en-Josas) avec Delphyne Descamps a tenté de caractériser si la présence d’un microbiote influence les réponses innées du poumon. Utilisant un modèle murin expérimental permettant l’analyse d’explants de poumons au départ de souris axéniques et de souris élevées dans un environnement classique, les chercheurs ont constaté que la réponse cytokinique des explants de souris ‘germ free’ à la stimulation des récepteurs toll like était forte. Leurs analyses ont également montré que l’absence de microbiote exacerbe la production de cytokines inflammatoires des poumons instillés par du liposaccharide (ou LPS, composant essentiel de la paroi bactérienne des bactéries à Gram négatif). L’absence de microbiote exacerbe également le recrutement de neutrophiles (indiquant que le microbiote module les réponses immunitaires innées du poumon), et induit une augmentation des ARNm de TSLP (Thymic Stromal Lymphopoietin) qui joue un rôle important dans l’amplification de la réponse inflammatoire chez les patients asthmatiques.

Parallèlement, le projet ALRIGHT (Applied Lung bacteRIa for HealTh) commun à l’INRA Paris et à l’université de Gand a tenté d’analyser le rôle des bactéries du poumon sur la santé respiratoire en modulant la sensibilité de souriceaux à l’exposition d’acariens par l’administration de bactéries primo-colonisatrices isolées du poumon sur un modèle d’asthme induit par les acariens. Ils ont ainsi constaté ainsi Après inoculation par voie nasale à des souriceaux (avant qu’ils ne respirent des allergènes d’acariens) de deux souches bactériennes, ils ont pu constater que CNCM 4969 et CNCM 4970) induisent des profils différents de cytokines des explants pulmonaires et que la prise de poids du souriceau était affectée différemment selon la souche exposée : CNCM 4970 augmente la production des IgE et IgG1 sériques tandis que CNCM 4969 protège contre l’inflammation pulmonaire induite par l’exposition à la poussière d’acariens.

Ils ont ainsi constaté que la prise de poids des souriceaux et le profil des cytokines sécrétées par les explants pulmonaires varient en fonction de la souche (administration par voie nasale avant que les souriceaux ne respirent des allergènes d’acariens). La souche CNCM 4970 augmente la production des IgE et IgG1 sériques tandis que CNCM 4969 protège contre l’inflammation pulmonaire induite par l’exposition à la poussière d’acariens.

« Ces effets se sont traduits également par une modulation de la réponse immunitaire au VRS, faisant ainsi de la modulation du microbiote pulmonaire une piste d’avenir anti-infectieuse mais aussi pour l’asthme neutrophilique ou pour restaurer la cortico-sensibilité », a conclu Delphyne Descamps.

Dr Dominique-Jean Bouilliez

Référence
Descamps D : Les fonctions du microbiote pulmonaire dans l'asthme. 24ème congrès de Pneumologie de Langue Française (Paris) : 24-26 janvier 2020.

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