Le rivaroxaban va-t-il détrôner les HBPM dans la prévention des thromboses veineuses profondes ?

La présentation des résultats positifs des études RECORD 1, 2 et 3 lors de la dernière réunion de l’American Society of Hematology (ASH) en décembre dernier à Atlanta marque une étape importante vers la mise à disposition des praticiens d’un nouvel anticoagulant actif per os, le rivaroxaban.

La maladie veineuse thrombo-embolique (MVTE) est plus que jamais une question essentielle de santé publique dans les pays occidentaux. Bien que l’on dispose, essentiellement avec les antivitamines K et les héparines de bas poids moléculaire (HBPM), de traitements préventifs et curatifs efficaces pour cette pathologie, l’incidence de la MVTE est loin d’être en régression dans les pays développés.

Ceci s’explique par la conjonction de trois phénomènes :

- le vieillissement de la population, un âge élevé et les morbidités qui lui sont associées étant des facteurs favorisants majeurs de MVTE ;
- la diffusion de plus en plus large de certains traitements médicaux (réanimation par exemple) ou d’interventions chirurgicales (en particulier orthopédiques) à haut risque de MVTE ;
- une prévention des MVTE souvent insuffisante en pratique clinique. Ce dernier phénomène, le seul sur lequel nous pouvons avoir une influence, est parfaitement illustré par un travail conduit par D Warwick et coll. auprès de 15 020 patients ayant bénéficié de la pose d’une prothèse totale de hanche (PTH) ou de genou (PTG) (1). Cette étude a montré qu’en pratique clinique, même dans de grands centres hospitaliers, un quart des patients opérés ne recevaient plus de traitement préventif des MVTE après le 7ème jour post-opératoire. Or, selon ce travail, les MVTE surviennent en moyenne 21,5 jours après une PTH et 9,7 jours après une PTG ce qui justifie pleinement la recommandation de Sociétés savantes, comme l’American College of Chest Physicians, qui conseillent de prolonger la prophylaxie durant 4 à 5 semaines. 

Une prévention trop courte fait le lit de la MVTE

L’insuffisance de la prophylaxie est en grande partie due aux difficultés rencontrées par les praticiens avec les traitements dont nous disposons actuellement.  

Si le clinicien choisit les anticoagulants injectables (essentiellement HBPM et fondaparinux) il est limité par des problèmes de logistique puisqu’en ambulatoire, il faut faire intervenir une infirmière lorsque le patient ne peut se faire les injections lui-même. L’éventualité d’une thrombopénie induite par l’héparine est de plus une raison parfois invoquée pour limiter la durée de la prophylaxie.

Si le praticien opte pour les AVK, ce qui est le cas surtout aux Etats-Unis, il se heurte à d’autres types de difficultés : efficacité retardée imposant de débuter le traitement par des HBPM, variabilité inter et intra individuelle des effets biologiques requérant des contrôles fréquents et régulier de l’INR, interactions avec l’alimentation et de nombreux médicaments.

Toutes ces constations ont conduit de grands laboratoires pharmaceutiques à s’investir dans la recherche de nouvelles familles d’anticoagulants.

Fiche signalétique de l’anticoagulant du futur

Dans l’idéal, pour répondre aux besoins actuels, cet anticoagulant du futur devrait :
- être actif rapidement per os,
- avoir une large fenêtre thérapeutique et un risque hémorragique faible,
- ne pas présenter d’interférences alimentaires ou médicamenteuses,
- ne pas nécessiter de surveillance biologique,
- avoir un antidote disponible et être d’un prix acceptable (2). 

Parmi les molécules en cours d’expérimentation, deux inhibiteurs directs du facteur Xa actif per os sont en phase III de développement et paraissent être les plus ressemblants à ce portrait robot, l’apixaban et le rivaroxaban. 

Ce dernier semble proche de sa mise sur le marché depuis la dernière réunion de l’ASH au cours de laquelle les études pivot de phase III, RECORD 1, 2 et 3 ont été présentées. 

RECORD 1, 2 et 3 démontrent la supériorité du  rivaroxaban en prophylaxie de la MVTE

Rappelons que le rivaroxaban est un dérivé de l’oxazilidinone inhibant de façon réversible et compétitive le facteur Xa (libre et complexé au sein de la prothrombinase). Sa demi-vie est d’environ 9 heures et il a une double voie d’élimination, rénale (65 %) et hépatique (35 %). Doté d’une fenêtre thérapeutique large, il ne nécessite pas de contrôle biologique. Il interagit très peu avec les aliments et des interférences ne sont à craindre qu’avec les inhibiteurs forts du CYP3A4 (kétoconazole, macrolides…) (3).

Les 3 études RECORD (pour REgulation of Coagulation in major Orthopaedic surgery reducing the Risk of DVT and PE) font partie d’un vaste programme d’essais de phase III au cours duquel le rivaroxaban a été comparé, en prophylaxie, à l’anticoagulant de référence, l’énoxaparine. Pour ces 3 études des situations à très haut risque de MVTE ont été choisies : pose d’une prothèse totale de hanche pour RECORD 1 et 2 ou d’une prothèse totale de genou pour RECORD 3.

Paradoxalement les résultats de RECORD 3 ont été connus les premiers puisqu’ils avaient fait l’objet d’une première présentation lors du 21ème Congrès de la Société Internationale sur la Thrombose et l’Hémostase (ISTH) en juillet 2007 (4). Le Jim s’est fait l’écho de cette étude il y a quelques semaines.

Schématiquement sur 2 531 patients devant bénéficier de la pose d’une prothèse totale de genou, la prescription de rivaroxaban à la dose de 10 mg/jour durant 10 à 14 jours s’est accompagnée d’une réduction de 49 % de la fréquence des thromboses veineuses profonde (TVP), des embolies pulmonaires (EP) fatales ou non et des décès de toute cause par rapport à 40 mg d’énoxaparine par jour durant la même période. Parallèlement le risque des accidents veineux thrombo-emboliques graves (TVP proximale, EP non fatale et mortalité liée à ces accidents) était diminué de 62 %. Cette efficacité supérieure s’est accompagnée d’une tolérance équivalente, les accidents hémorragiques majeurs ayant une fréquence similaire dans les 2 groupes (respectivement 0,6 et 0,5 %).

L’étude RECORD 1 (5) répondait à un protocole comparable à celui de RECORD 3. Elle a concerné 4 433 patients devant bénéficier de la pose d’une PTH, une moitié d’entre eux étant assignés en double aveugle à un traitement par 10 mg de rivaroxaban débuté 6 à 8 heures après l’intervention et l’autre moitié à 40 mg par jour d’énoxaparine en une injection. Les deux thérapeutiques ont été poursuivies pendant 35 jours en moyenne (+/- 4 jours), une phlébographie des membres inférieurs étant systématiquement pratiquée le lendemain de l’arrêt du traitement.

En intention de traiter modifiée, le rivaroxaban s’est révélé plus efficace que l’énoxaparine sur le critère principal de jugement, un indice composite regroupant comme dans RECORD 3, TVP, EP fatales ou non et décès de toute cause : 1,1 % d’événements dans le groupe rivaroxaban contre 3,7 % dans le groupe énoxaparine soit une réduction de 70 % du risque relatif avec un intervalle de confiance à 95 % [IC95] entre 49 et 82 % (p<0,001). Sur le critère de jugement secondaire, un indice composite regroupant les TVP graves (TV proximales, EP non fatales et décès liés à une TVP) la supériorité du rivaroxaban a été encore plus marquée avec une réduction de 88 % du risque relatif d’événements défavorables (IC95 entre 66 et 96 % ;
p <0,001). La fréquence des accidents hémorragiques a été similaire dans les deux groupes (5,8 % avec les deux molécules pour les événements mineurs et respectivement 0,3 % et 0,1 % pour les accidents majeurs ; différence non significative [p=0,178]).

L’étude RECORD 2 avait quant à elle un autre objectif (6). Il s’agissait de démontrer, dans certains pays ayant des protocoles thérapeutiques différents en thromboprophylaxie, l'intérêt de prolonger la prise en charge jusqu'à 5 semaines. Pour cela, l'étude consistait à comparer chez 2 509 patients à qui une PTH devait être posée, un protocole court comportant 10 à 14 jours d’énoxaparine (la thérapeutique de référence) à une prophylaxie longue par le rivaroxaban per os à la dose de 10 mg/jour durant 5 semaines (+/- 4 jours). Les critères de jugement principaux et secondaires étaient les mêmes que dans RECORD 1 et une phlébographie des membres inférieurs a également été pratiquée le lendemain de l’arrêt du traitement.

En terme d’efficacité, le protocole long avec le rivaroxaban s’est révélé supérieur au protocole court basé sur l’énoxaparine (diminution du risque relatif de survenue d’un des événements du critère principal de 79 % [p<0,001] et diminution du risque relatif de survenue d’un des événements du critère secondaire de 88 % [p p<0,001]. Là encore, la fréquence des événements hémorragiques a été équivalente dans les deux groupes malgré une durée d’exposition à un traitement nettement plus longue sous rivaroxaban.

Les études RECORD 1 et 3 démontrent donc que le rivaroxaban est supérieur en terme d’efficacité préventive au traitement de référence par énoxaparine tant dans les PTH que dans les PTG. Cette supériorité qui se traduit à durée égale de traitement par une diminution du risque relatif de TVP majeures de 62 à 88 % s’accompagne d’une tolérance comparable en terme d’accidents hémorragiques. L’étude RECORD 2 prouve quant à elle qu’avec le rivaroxaban, il est possible de proposer des protocoles de prophylaxie plus long qui sont à la fois plus efficaces que des traitements courts par énoxaparine et aussi bien tolérés.

Répondant à la plupart des critères pharmacologiques définissant « l’anticoagulant idéal » (à l’exception de l’existence d’un antidote), le rivaroxaban qui vient de faire la preuve de sa supériorité sur la prophylaxie  standard en chirurgie orthopédique lourde pourrait devenir dans les prochains mois une référence dans cette indication. De nouvelles études comparatives portant sur le rivaroxaban dans d’autres situations cliniques indiquant un traitement anticoagulant, notamment en cardiologie, devraient être présentées dans les mois à venir. Nous en ferons état dès qu’elles seront portées à la connaissance de la communauté médicale. 

Dr Laurence Terrasse

Références
1) Warwick D et coll.: Insufficient duration of venous thromboembolism prophylaxis after total hip or knee replacement when compared with the time course of thromboembolic events. J Bone Joint Surg. 2007; 89 B 799-807.
2) Samama MM et coll.: Les nouveaux anticoagulants. Ann Pharm Fr 2007 ; 65 : 85-94.
3) Weitz J. : Emerging anticoagulants for the tretament of venous thromboembolism. Thromb Haemost 2006; 96: 274-84.
4) Lassen MR et coll. : Rivaroxaban : an oral, direct factor Xa inhibitor for the prevention of venous thromboembolism in total knee replacement surgery. Results of the RECORD 3 study. Communication au 21ème congrès de l’ISTH, Genève, juillet 2007.
5) Eriksson B et coll. Oral rivaroxaban compared with subcutaneous enoxaparin for extended thromboprophylaxis after total hip arthroplasty : the RECORD 1 trial. Communication à la 49ème réunion de l’American Society of Hematology (Atlanta) : 8-11 décembre 2007.
6) Kakkar A et coll. : Extended thromboprophylaxis with rivaroxaban compared with short-term thromboprophylaxis with enoxaparin after total hip arthroplasty: the RECORD 2 trial. Communication à la 49ème réunion de l’American Society of Hematology (Atlanta) : 8-11 décembre 2007.

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Vos réactions (1)

  • Anti Xa

    Le 13 février 2008

    Est-il possile de savoir si ce produit est, serait, utilisable dans la chirurgie rachidienne et particulièrement pour le jeune adolescent (e) pubère.

    Jacques Merckx

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