L’efficacité du baclofène est-elle vraiment démontrée ?

Depuis le début des années 2000, et en particulier après la description de son propre cas clinique par le Dr Olivier Ameisen(1), le baclofène a suscité un espoir grandissant pour le traitement de l’addiction à l’alcool. A l’heure où sont discutés les contours des recommandations temporaires d’utilisation de ce produit par l’ANSM (et notamment sa posologie, voir lien), une méta-analyse parue dans la revue britannique Addiction(2) vient faire le point sur la démonstration de l’efficacité de ce traitement. Si certains essais en ouvert ont conclu à des résultats spectaculaires (jusqu’à 80 % d’abstinence à 1 an), il semble indispensable aujourd’hui, avec près de 20 ans de recul sur la question, de considérer l’ensemble des essais contrôlés randomisés publiés jusqu’à présent.

Le baclofène efficace sur un seul critère (et à la limite de la significativité)

Douze essais ont été retenus dans cette étude. L’une des difficultés principales dans la réalisation de cette méta-analyse est que toutes les études n’ont pas retenu les mêmes critères de jugement. Sur les 6 essais ayant évalué le nombre de jours d’abstinence, il n’y avait pas de différence entre le groupe baclofène et le groupe placebo sur ce critère (p = 0,67). Idem pour les 6 essais considérant le nombre de jours de consommation importante d’alcool (p = 0,21). En revanche, sur le critère du taux d’abstinence en fin de traitement, les 6 articles (590 patients) l’ayant évalué permettent de conclure à une efficacité supérieure du baclofène dont la prise était associé à une probabilité de devenir abstinent 2,67 fois plus importante que sous placebo ( p = 0,04).

D’autres critères ont été également étudiés : le craving n’était pas significativement diminué sous baclofène en comparaison avec le placebo (p = 0,24), de même que les symptômes dépressifs (p = 0,67), ainsi que les symptômes anxieux (p = 0,77).

La difficile question de la posologie

Le baclofène ne serait donc supérieur au placebo qu’uniquement pour le taux de patients abstinents. Si l’on prend ce résultat pour « argent comptant », on pourrait en déduire que le baclofène devrait être préférentiellement prescrit dans l’objectif d’abstinence plutôt que dans celui de la réduction de la consommation (où son efficacité n’est pas démontrée). Mais il faut bien entendu souligner ici les importantes limites de ce travail, qui porte sur un nombre restreint de patients (1 168 pour l’ensemble des 12 études), et sur des études très hétérogènes. Soulignons également que l’étude Bacloville, portant sur 320 patients, où le baclofène serait supérieur au placebo, n’a pas été prise en compte car non encore publiée dans une revue à comité de lecture.

Les études étaient hétérogènes dans leur durée, le recrutement des patients, et surtout pour la grande question posée depuis plus de 15 ans : la posologie. Les études prises en compte dans cette méta-analyse portaient sur des dosages très variables, entre 30 mg et 270 mg. Le baclofène doit-il être prescrit à forte dose pour être efficace? Les données disponibles actuellement ne font que renforcer les doutes sur ce sujet : on trouve en effet des essais positifs qui portaient sur de faibles posologies, et des essais négatifs évaluant de fortes doses…Une étude, comparant une dose cible inférieure à 150 mg/j et une dose cible inférieure à 30 mg/j n’a pas montré de différence entre les deux groupes (3). Si cette question n’est donc pas totalement résolue, alors nous sommes loin de déterminer la posologie cible idéale, juste milieu hypothétique entre l’efficacité du traitement et l’intensité des effets indésirables.

En attendant Bacloville

Alors, que conclure de tout cela ? Certes, sur des critères capitaux, le baclofène n’a pas pu démontrer son efficacité. Mais en dépit du nombre limité d’étude, de leur hétérogénéité, le baclofène a tout de même prouvé son intérêt sur un critère évidemment central dans le traitement de l’addiction. Les auteurs de la méta-analyse, prudents, concluent que l’utilisation du baclofène en pratique clinique est aujourd’hui prématurée, même s’ils ne rejettent pas la possibilité d’une efficacité, au moins sur un sous-groupe de patients. Près de 15 ans après Ameisen, le Baclofène reste encore aujourd’hui une histoire médicale, épidémiologique, et même personnelle complexe et qui est loin d’avoir trouvé son point final.

Dr Alexandre Haroche

Références
1. Ameisen O : Complete and prolonged suppression of symptoms and consequences of alcohol-dependence using high-dose baclofen: a self-case report of a physician. Alcohol Alcohol. 1 mars 2005; 40(2): 147-50.
2. Rose AK, Jones A : Baclofen: its effectiveness in reducing harmful drinking, craving, and negative mood. A meta‐analysis. Addiction, 2018; publication avancée en ligne le 26 février. doi: 10.1111/add.14191.
3. Beraha EM, et coll. : Efficacy and safety of high-dose baclofen for the treatment of alcohol dependence: a multicentre, randomised, double-blind controlled trial. Eur Neuropsychopharmacol., 2016; 26: 1950–1959.

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Vos réactions (10)

  • Question pour rien

    Le 02 mars 2018

    L’efficacité du baclofène est-elle vraiment démontrée ?

    Bien évidement !

    Encore faut-il connaître la molécule utilisée depuis les années 60 à des doses de Lioresal pouvant aller à 240 mg /jour dans les paraplégies spasmodiques.

    Aucun de ces patients paraplégiques n'est devenu alcoolique, ni addict à la cocaïne.

    Alors que leur situation les exposait à ces consommations !

    Dr JD

  • Placebo variable ou invariable ?

    Le 02 mars 2018

    Les rares médecins qui ont osé traiter les patients alcooliques depuis les années 1970 ont vu passer de nombreux médicaments réputés efficaces, et aujourd'hui totalement abandonnés. Ainsi va la médecine.
    Il me semble que nous avons un énorme problème qui est celui de l'utilisation de l'effet placebo dont nous ne savons presque rien. Est-il le même avec tous les prescripteurs ? Est-il le même avec toutes les pathologies ? Est-il le même pour un patient donné tout au long de sa vie et de l'histoire de sa maladie ?

    L'hypothèse la plus conforme à la variabilité de tout ce qui touche le vivant serait de cesser de penser le fameux effet placebo comme une constante fixe et définitive. Très génant pour les pharmacologues, cette mise en question du point fixe de toute expérimentation mais la médecine a besoin de voir clair.

    Dr F-M Michaut, administrateur fondateur de la Société Française d'Alcoologie

  • Démontrée vraiment ?

    Le 02 mars 2018

    Assurément non.
    Rien dans l'évaluation n'a été conduit de manière méthodologiquement acceptable.
    La seule chose qu'on ait apprise, c'est qu'aucun effet-dose n'a été mis en évidence, dans des intervalles de dose représentant pourtant plusieurs ordres de grandeur. Ce simple fait rend peu probable une quelconque pharmacodynamie, d'autant qu'on ne dispose à ce sujet d'aucun prérequis théorique.

    Dr Pierre Rimbaud

  • Tous les "dépendants" sont-ils identiques ?

    Le 03 mars 2018

    De telles études présupposent que tous les alcooliques sont comparables, donc identiques. Il en est généralement de même des autres études sur les dépendances : tabagiques, alcooliques ou de drogues "dures".
    Ne pourrait-on envisager les choses autrement ? Si on admet que le Dr Ameisen est sincère (et pourquoi ne le serait-il pas ?) on ne peut que reconnaitre l'efficacité du baclofène dans son cas. J'ai connu un cas (familial) d'un usagé habituel de divers drogues jusqu'à et y compris l'héroïne qui s'est arrêté sans aucune aide ni substitut, de sa simple volonté m'a-t-il dit... et n'ayant ressenti que la privation de "quelque chose d’agréable" ! Ma propre dépendance tabagique n'est que peu et très brièvement soulagée par la consommation de nicotine alors que chez d'autres le manque est pratiquement supprimé, ne restant que le tic du fumeur.
    Si on admet que ces effets de dépendances peuvent avoir des mécanismes cérébraux très divers peut-être faudrait-il scinder les patients en groupes distincts pour juger d'un effet. Où, dit en d'autres termes : peut-être le baclofène n'est il efficace (et fortement efficace comme chez notre confrère) que chez 5 ou 10 % des alcooliques. Il serait dès lors banal que les études reprises ici ne détectent pas une efficacité. Ou, pour prendre un exemple : si on admet qu'il n'y a qu'un unique mécanisme à l'angine rouge les antibiotiques (bien choisis !) ne sont efficaces que dans 50 % des cas... mais ils le sont dans 100 % des cas si l'angine est à streptocoques A. On pourrait reprendre l'exemple avec de multiples pathologies d'étiologies ou de mécanismes physiopathologiques différents et donc de traitements différents.

    Dr. Yves Gille, microbiologiste retraité

  • Témoignage d’un médecin prescripteur depuis 2009

    Le 05 mars 2018

    J’ai exercé en psychiatrie publique puis en psychothérapie en pratique privée. Avant la rencontre avec Olivier Ameisen et la décision d’accueillir des alcooliques et de leur prescrire du Baclofene, je n’avais eu aucun succès therapeutique, au sens arrêt de l’intoxication chronique de l’alcool, chez des patients alcooliques.

    Rapidement, j’ai reçu une petite cohorte de patients de la part d’Olivier Ameisen qui ne recevait pas de patients. J’ai suivi ses directives qui étaient : augmenter les doses progressivement par palier. Augmenter, augmenter, augmenter, augmenter ... jusqu’au moment où le besoin d’alcool disparaîtra. Et cela se faisait du jour au lendemain comme pour lui quand il était arrivé à 270mg.
    L’extrême surprise pour moi, c’est lorsque c’est arrivé chez les premiers malades après souvent moins de 2 mois de traitement. D’ou l’enthousiasme et l’impression de magie chez les patients et leurs proches. Et mon désir de persévérer dans ce traitement malgré les craintes d’augmenter les doses (parfois jusqu’a 440 mg par jour) et de prescrire Hors AMM, malgré les effets secondaires qu’il fallait contrôler en faisant des paliers et en redescendant les doses, en suivant les patients de très, très près, une fois par semaine.

    Les échecs étaient nombreux aussi, principalement l’abandon précoce du traitement après le 2e ou 3e RV. Avec le temps, j’ai appris à accompagner le traitement chimique par une forme de psychothérapie adaptée aux addictions qui permet d’obtenir un succès après plusieurs mois, jusqu’a deux ans de psychothérapie plus ou moins chaotique. Ce qui ne me dérange pas car la psychothérapie est mon métier de base.

    Certains patients présentent une pathologie psychiatrique comme la bi-polarité ou une dépression très grave. Dans ces cas, les traitements psychiatriques reglent le problème et les patients peuvent de passer d’alcool et de Baclofene.

    Par contre, pour les autres patients, même « guéris » cad n’ayant plus d’envie compulsive de boire, la plupart doivent conserver un traitement Baclofene en continu. La dose est alors beaucoup plus faible que celle qui a été nécessaire pour faire cesser le craving. Et il n’y a plus aucun des effets secondaires gênants de la première partie du traitement.

    Je donne ce témoignage en espérant que des confrères psy ou médecin generaliste aient envie de tenter l’expérience. L’association RESAB propose des initiations à cette prescription. Et en tant que prescripteur de la première heure je suis prête à accompagner les premiers pas d’un médecin comme Olivier Ameisen le faisait quand il était encore avec nous.

    Dr Annie Rapp

  • Statistiques valables

    Le 10 mars 2018

    Pourquoi ne pas demander aux groupes d'anciens alcooliques de faire une statistique sur le Baclofène en France et à l'étranger ? On aurait enfin une réponse valable. Mais, est-ce que tout le monde - en particulier la sécu - a envie de connaître ces vraies statistiques ? Mais se rappeler qu'un ancien alcoolique peut rechuter des années plus tard.

    Dr Guy Roche, ancien interniste

  • Questions valides/intelligentes = réponses valides/intelligentes

    Le 11 mars 2018

    Le baclofène permet-il le sevrage et le maintien de l’abstinence ? « NON ».
    Le baclofène est-il un médicament amaigrissant ? « NON ».
    Le baclofène soigne-t-il les cors au pied ? « NON ».
    --------------------------------------------
    Le baclofène permet-il de diminuer le craving ? « OUI » parfois dès de petites doses,
    Le baclofène permet-il de tuer le craving ? « OUI » à partir de certaines doses, en fonction de la personne et du mode de prise (ciblage ou pas).
    –-------------------------------------------
    Lorsque le craving a été tué, le patient est-il guéri (alcoolodépendance et/ou TCA ? « OUI » mais...
    Lorsque le craving a été tué, le patient peut-il être encore en excès de consommation (alcoolo et/ou nourriture) « OUI ».
    –-------------------------------------------
    Les questions sont claires, les réponses sont claires.
    Ne demandons pas au baclofène de faire ce qu’il ne sait pas faire, utilisons ce qu’il sait faire et occupons nous de la suite.
    Pour les cors au pied, il ne fait rien du tout, inutile même de l’essayer, peut-être que des méta-analyses le confirmeront... comme certaines ont confirmé l’inefficacité du baclofène en mésusage (objectifs, posologies, durées, et AUCUNE ne prenant en compte le pic sérique !).

    Pour alcoolo-dépendance et TCA, lorsque le baclo a tué le craving et que le patient reste en surconsommation, 90 % du problème a été réglé, et la surconsommation résiduelle est à traiter avec les psy et/ou les AS.
    Rien n’est compliqué si le problème est posé correctement

    Yves Brasey
    PS : en France, 6 millions de personnes ont un problème avec l’alcool.
    « Seuls » 2,5 millions sont dépendants. Un dépendant guéri au baclo sort des 2,5 millions mais peut passer dans les 3,5 millions de non dépendants mais sur-consommateurs.
    C’est un autre problème qui ne concerne pas le baclofène, il est psy, social… mais n’a plus rien à voir avec Gaba B, dopamine et défaillance du circuit de la récompense.

    PS2 : parmi les guéris alcoolos au baclofène, 26 % n’ont plus le goût de consommer de l’alcool, comme 25 % de la population. Ce n’est pas de l’abstinence, c’est une libre non-envie(d’où le « NON » à la première question).

    PS3 : quant aux TCA guéris, heureusement qu’ils ne deviennent pas abstinents à la bouffe !

  • Une base de données de 10 000 patients (@ Dr Guy Roche)

    Le 11 mars 2018

    Très bonnes remarques, merci.
    Concernant les alcooliques traités au baclofène, depuis plusieurs années (2011) nous avons les plus grandes bases de données (plus de 10 000 inscrits) et analyses statistiques dans « la vraie vie ».

    Nous avons même une étude complète sur les effets indésirables et la manière de les limiter, à une époque elle nous fut financée par l’ANSM (une très bonne vidéo aussi).
    L’ensemble est gracieusement mis à disposition de tous sur le site de l’association Baclofène.

    Yves Brasey

    PS : quant aux alcooliques d’obédience traditionnelle santé « sevrage et abstinence à vie », j’ai bien peur qu’ils n’aient rien à proposer… dans tous les cas, je n’ai rien trouvé de leurs « performances ».

  • Une experience personelle en contradiction avec ce travail ?

    Le 11 mars 2018

    Curieuses études ! À se demander comment elles sont faites, par qui et dans quelles conditions.
    D'abord parler de 20 ans de recul est curieux alors que les premières prescriptions sont le fait du Dr Renaud de Beaurepaire psychiatre à Villejuif en 2006 ou 2007 donc loin des 20 ans.
    J'ai commencé à prescrire le Baclofene en novembre 2011 soit six ans et demi.

    Je dois dire que mon expérience est très différente de ce que je lis dans cet article.
    La posologie la plus faible pour devenir abstinent a été de 50 mg soit 5 cp/ j la plus élevée 400 mg soit 40 cp/ j. Le patient buvait 2 bouteilles de vodka par jour et à commencer le traitement en mars 2012 soit juste six ans. Il est toujours abstinent avec actuellement 20 cp / j. Il est facile d'imaginer le changement dans sa vie familiale sociale et professionnelle.

    J'ai un certain nombre de patient qui continuent à boire mais "comme tout le monde" 2/3 verres de vin par jour ou une bière de temps en temps. C'est aussi cela l'avantage que je constate avec le Baclofene.
    Je n'ai pas le souvenir de résultat comparable avec tout autre médicament anti alcool.
    Quant au placebo c'est du 12 ou du 43 degrés?

    Dr Jean Marc Rehby

  • Un peu d'histoire de la médecine

    Le 12 mars 2018

    Bravo Annie Rapp !
    Dans de nombreuses discussions contradictoires sur le baclofène, je vois que les travaux anciens sur cette molécule et sur sa voisine (le gamma-OH) sont trop souvent oubliés, voire cette dernière décriée parce qu’elle faciliterait le viol dit-on.

    Mais alors l’alcool et les benzodiazépines facilitent également le viol. Allons soyons sérieux.
    Les discussions au sujet du Baclofène ne progressent pas comme elles le devraient. Mais est-ce par la faute d'un historique oublié ? Peut-être ? Je vais tenter de le dresser, variété assez Short. Short is wrong .

    Tout commence dans les années 50 avec MARIA WOLLEMANN. Cherchez sur Google ce personnage important ! En 1956-57, Maria Wollemann, en Hongrie communiste, avait eu la chance d'effectuer des séjours d'étude à l'Institut de pharmacologie de l'Université Humboldt de Berlin-Est, la seconde en importance après l’Université libre (anciens élèves : MARX, BISMARCK, HEINE).

    Elle est, dès lors, passionnée par le fonctionnement du cerveau. Seconde chance : elle accède au Département d'anesthésiologie de l'Hôpital Montefiore de New York entre 1963 et 1964.
    Cela apportera par la suite à LABORIT, lui-même chirurgien et en même temps anesthésiste, un vif intérêt pour le GABA. Il va préfacer le livre de MARIA WOLLEMANN. C’est que MARIA WOLLEMANN est arrivée, ensuite, troisième chance pour elle comme pour nous, à l'Hôpital BOUCICAUT où elle travaillera au Laboratoire d'Eutonologie de Paris en 1966, chez HENRI LABORIT. Ce sont les années 60.

    A cette époque, il existe un médicament efficace contre la tuberculose : l’isoniazide (Rimifon). Mais cette molécule est capable de donner constamment une polynévrite périphérique et une augmentation de l’appétit. Pire, surtout si l’on dépasse la dose de 300 mg, existe la possibilité de l’installation d'un coma convulsif, responsable d'une anoxie pouvant entraîner la mort.
    Certes l’Aspartat (DEBAT) retarde un peu le délai d’apparition des crises convulsives et la mort plus que toute autre association. Ceci semble cependant insuffisant. Ces faits amènent LABORIT à se plonger trois jours dans la bibliographie du GABA le neuromédiateur travaillé par M. WOLLEMANN.
    Il ressort de ces lectures que seule une formation accrue de GABA ou l’introduction d’agonistes du GABA doivent être proposées pour obtenir une inhibition à la fois centrale des crises convulsives et en même temps une inhibition des spasmes périphériques, ceux des paraplégiques, des SEP etc.

    Mais comme le GABA ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique c’est le butyrate de sodium qui sera essayé sans succès. Sur la proposition d’un stagiaire très inspiré (GERARD) de remplacer dans le GABA, une molécule naturelle, un NH2 par un OH, on teste cette idée. L’essai est concluant. C’est un hypnotique par inhibition des activités cérébrales. Il est simple à fabriquer à partir du butyrolactone. Ce sera le GAMMA-OH commercialisé chez EGIC.

    L’eutonologie est un laboratoire d'expérimentation sur les rats (Voir le film MON ONCLE D’AMERIQUE). J’ai visité ce laboratoire en 1987. Je venais de traduire en américain le livre de H. L. Un livre jamais cité et pourtant essentiel dans ce débat: L'INHIBITION DE L'ACTION.

    Cette traduction sera refusée par les éditeurs américains. Je l’avais traduit, à la demande de LABORIT, sous la forme d’une bande dessinée avec des bulles médicales expliquant tous les mécanismes des comportements. Trop risqué !

    Résumer les 180 pages de ce livre est véritablement ardu. J'essaie en trois phrases.

    Si la stimulation électrique de la patte de grenouille déclenche une contraction, on peut imaginer que cette contraction va cesser par épuisement des énergies locales. Faux !

    Elle cesse par une inhibition de l'action que l'on doit au GABA. C'est la raison principale pour laquelle les deux agonistes du GABA et les molécules proches des benzodiazépines font cesser les spasmes des maladies neurologiques et qu'ils sont également des hypnotiques.

    Les principales indications du baclofène à la vente sont les contractures spastiques de diverses affections neurologiques (sclérose en plaques, atteintes médullaires). Les neurologues iront jusque 180 mg pour certains de leurs patients sans aucun dommage. Il a un intérêt certain dans le traitement des contractures du tétanos, tout comme les fortes doses de VALIUM.
    Les deux molécules cousines ont des effets un peu différents. Hypnotique léger pour l'Amino, hypnotique puissant pour l'Hydroxy. Mais les deux agonistes du GABA sont très proches. Les médicaments utilisés pour diminuer l'anxiété comme le Valium ou le Librium se fixent sur le même récepteur que le GABA. A fortes doses on peut l’utiliser dans les crises du tétanos. Je l’ai fait en 1967.

    C'est probablement M. W. devenue spécialiste des cinq neuromédiateurs qui va inspirer HENRI LABORIT et lui donner l’idée de deux des agonistes du GABA : les acides gamma-Amino-butyrique et gammahydroxybutyrique.

    Elle publiera chez Masson "Métabolisme des médiateurs chimiques du système nerveux", un livre qui décrit les neuromédiateurs et qui insiste sur le GABA. A lire.

    Les principales indications des agonistes dont le baclofène sont les contractures spastiques de diverses affections neurologiques (sclérose en plaques, atteintes médullaires, tétanos). L'action de ces médicaments que l'on classe dans la famille des benzodiazépines, vont tous dans le même sens que l'action naturelle du GABA.
    On peut dire que c’est grâce à MARIA WOLLEMANN que nous allons essayer le GAMMA OH dans les césariennes à STRASBOURG. Intérêt du GAMMA-OH : pas d’apnée, APGAR 10. Pas besoin d’intuber, ni de ventiler, ni d’avoir un respirateur.

    LABORIT se rend souvent à STRASBOURG pour demander au chimiste PAUL WERMUTH des constructions de molécules aux effets médicamenteux. Nous le tenons au courant de 10 % d’échecs lors des césariennes. Mais quelles sont les personnes qui résistent lors des césariennes au GAMMA-OH ?

    Ce sont les dames alcoolisées ou alcooliques. Chez elles, on est obligé de doubler voire de tripler la dose de 2 grammes IV. C’est à partir de là que vont commencer les études des deux agonistes du GABA sur des rats en cages dressés en addictions : alcool, nicotine, morphine. Il suffit de 3 mg kilo de baclofène pour faire disparaître ces addictions. Les études sont publiées dans le livre LES COMPORTEMENTS.

    Mais personne ne reprendra cette information jusqu’au Dr LUCIEN AMEISEN qui a tout écrit dans son livre LE DERNIER VERRE, sauf l’inventeur MARIA WOLLEMANN et HENRI LABORIT.

    Je signale que le GAMMA-OH est encore commercialisé en Italie et en Autriche (ALCOVER) pour traiter l’alcoolo-dépendance.

    Dr Jean Doremieux

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