Les cellules tumorales circulantes pour prédire une récidive tardive d’un cancer du sein ?

Les cancers du sein représentent approximativement 25 % des tumeurs malignes chez la femme et sont responsables de 15 % des décès par cancer à travers le monde. Même en cas de formes localisées, potentiellement curables par chirurgie et radiothérapie, les récidives à distance sont fréquentes. Dans les 5 premières années suivant le diagnostic, leur risque est, en partie, contrebalancé par la mise en route d’un traitement adjuvant par chimiothérapie ou hormonothérapie. Au-delà de 5 ans, la récidive, considérée comme tardive, est plus fréquente en cas de cancer hormonodépendant, alors qu’elle est plus rare dans les cancers avec récepteurs hormonaux (RH) négatifs. Dans de telles situations, il est alors possible de maintenir plus longtemps un traitement par tamoxifène ou de recourir à des anti-aromatases qui diminuent le taux de récidive et la mortalité. Certains biomarqueurs peuvent également se révéler utiles mais ils sont associés à un modeste degré d’amélioration de la stratification du risque et leur utilité clinique reste limitée. La recherche de cellules tumorales circulantes (CTC) a été proposée mais nécessite d’être bien évaluée. D’où l’intérêt de ce travail mené par J. Sparano et coll. qui ont conduit une étude afin de déterminer si la présence de CTC dans le sang périphérique, 5 ans après le diagnostic, était associée à une récidive clinique tardive dans les cancers du sein négatifs au récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HEGF2).

Des CTC positives dans 4,8 % des cas

Il s’agit d’une analyse secondaire per protocole d’un double essai de phase III par doxorubicine-cyclophosphamide et paclitaxel-bévacuzumab chez des patientes avec ou sans atteinte ganglionnaire, mais à haut risque de récidive, enrôlées entre 2007 et 2011, et n’ayant pas développé de récidive clinique patente 4,5 à 7,5 ans après un cancer du sein stade II-III, HEGF2 négatif. Des prélèvements sanguins furent effectués et adressés à un laboratoire central de Philadelphie en vue d’identifier et de comptabiliser les CTC selon une technique prouvée et validée par la Food and Drugs Administration. La recherche était considérée comme positive s’il était détecté au moins 1 CTC/7,5 mL de sang. Les résultats n’étaient communiqués ni au médecin responsable, ni à la patiente. L’analyse des données fut effectuée en avril 2018.

L’âge moyen (SD) des 547 patientes de la cohorte d’étude était de 51,9 ans (9,4) et 26 d’entre elles avaient des CTC (4,8 %). Chez ces 26 patientes ayant des CTC, 12 étaient âgées de plus de 50 ans au moment du diagnostic, 16 avaient une tumeur de plus de 2 cm de diamètre, 12 avaient des tumeurs de haut grade et 21 patientes avaient, au moins, un ganglion envahi. Dans le groupe RH positifs, les CTC étaient positives chez 18 des 353 patientes (5,1 %) et dans le groupe RH négatifs chez 8 des 193 patientes (4,1 %).

Une récidive clinique dans 4,4 % des cas

Le suivi médian après recherche de CTC fut de 2,6 ans (1,6 à 4,4). 24 des 547 femmes de l’ensemble de la cohorte développèrent une récidive clinique, soit 4,4 % (intervalle de confiance à 95 % [IC95] de 2,8 à 6,8 %). Parmi ces 24 femmes, 23 présentaient une tumeur RH positifs au niveau du site tumoral primitif. Vingt-deux des 24 récidives l’ont été sur le mode métastatique et 2 en loco-régional.

Chez les patientes RH positifs, le taux de récidives cliniques était de 6,5 % (soit n = 23/353) vs 0,5 % chez les femmes RH négatifs (soit n = 1/193). Rapporté en personnes-années, le taux de récidive s’établit à 21,4 % (7,2 récidives pour 32,7 personnes-années) dans le groupe RH positifs versus 2,0 % (16 récidives pour 796,3 personnes-années) en cas de tumeurs RH négatifs.

Un risque de récidive multiplié par 13

En analyse multivariée, et pour l’ensemble de la population, une positivité lors de la recherche de CTC était associée à un risque 12,7 fois plus élevé de récidive (IC95 de 4,7 à 34,7 ; p < 0,001). Dans le seul sous-groupe RH positifs, ce risque a même culminé à 13,1 (IC95 de 4,7 à 36,3) après prise en compte de diverses covariables cliniques. Parmi les 23 malades RH positifs qui ont récidivé, 18 recevaient un traitement hormonal lorsque fut effectuée la recherche de CTC. L’analyse quantitative des CTC dans le sang périphérique tendait à montrer une relation entre numération haute des CTC et risque de récidive. A l’opposé, aucune des 8 patientes RH négatifs, ayant une recherche positive de CTC, ne développa de récidive (0 % ; IC95 de 0 à 37,0 %) lors d’un suivi en moyenne de 2,8 ans (0 - 2,9 ans). La seule patiente RH négatifs qui présenta une récidive avait une recherche de CTC négative. 

Ainsi, une récidive clinique tardive peut-elle survenir dans environ 6,5 % des cas de cancers du sein localisés, RH positifs, alors même qu’avait été administré un traitement adjuvant. Une positivité des CTC a été retrouvée chez environ 5 % des patientes RH positifs. Elle était associée, comparativement aux femmes RH négatif, à un risque 13 fois plus élevé de récidive clinique. Dans cette étude, le délai moyen entre recherche positive de CTC et survenue de la récidive a été de 2,8 (0,1- 2,8) ans. La recherche de CTC est, de fait, une méthode validée, dont il a été montré qu’elle apportait des informations pronostiques dans divers types de cancers : sein mais aussi prostate et colorectum. Les résultats de ce travail rejoignent ceux d’études antérieures. Dans une analyse incluant 3 173 cancers du sein de stade I à III, la présence de CTC a pu être détectée jusque dans 20,2 % des observations et est apparue comme un facteur pronostique indépendant de récidive métastatique et de mortalité spécifique. A ce jour cependant, la recherche de systématique de CTC n’est pas recommandée pour guider la mise en route d’une thérapeutique adjuvante, de par son apport modeste dans la stratification du risque et l’absence d’impact clinique patent dans la prise en charge médicale au quotidien. Dans l’avenir, il est possible que l’on puisse utiliser un panel de plusieurs biomarqueurs (recherche et numération des CTC couplée à la génomique unicellulaire, le dosage des antigènes MUC-1 et du DNA tumoral circulant).

Plusieurs réserves sont toutefois à signaler. La taille de l’échantillon était très réduite. La médiane de suivi, de 2,6 ans, a été relativement courte, eu égard à la possibilité de récidive clinique parfois très tardive des cancers du sein. Les tumeurs exprimant HEGF-2 ont été exclues de l’analyse. La recherche de CTC n’a été effectuée que de manière ponctuelle dans les 4,5 à 7,5 ans suivant le diagnostic initial. Ces résultats n’ont enfin pas été comparés à ceux d’autres techniques, telles que la recherche d’ADN tumoral circulant.

En conclusion, ce travail tend à valider l’intérêt de la recherche de CTC, 5 ans après le diagnostic d’un cancer du sein pour la détection des récidives tumorales et pour l’identification des malades à bas risque. Des évaluations à venir restent nécessaires pour une validation clinique de cette approche et pour déterminer sa place en pratique quotidienne.

Dr Pierre Margent

Référence
Sparano J et coll. : Association of Circulating Tumor Cells with Late Recurrence of Estrogen-Receptor Positive Breast Cancer. JAMA Oncol, 26 juillet 2018.

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