Les métastases orphelines d’un cancer d’origine indéterminée

Frédérique Henry (1,2), Claudine Piérard-Franchimont (1,2) et Gérald E Piérard (1)

1. Service de Dermatopathologie, CHU de Liège, ULg
2. Service de Dermatologie, CHR hutois, Huy

 

Le dermatologue est parfois interpellé par une métastase inaugurale d’un mélanome ou d’un autre cancer sans lésion primitive reconnue (1-5). Cette situation correspond au cadre des cancers d’origine indéterminée (COI). Ils représentent 2 à 5% des néoplasies malignes rapportées dans les pays occidentaux. Plus spécifiquement, la fréquence des mélanomes métastatiques de primitif inconnu est de l’ordre de 2 à 8% (2,3,6). Une prépondérance masculine est observée dans ces cas, contrairement à la plus grande fréquence féminine rapportée pour l’ensemble des mélanomes (7). Les métastases d’emblée disséminées sont rares, mais elles affectent gravement la survie des malades. Toute amélioration des procédures diagnostiques en anatomie pathologique, en biologie moléculaire et en imagerie médicale devrait conduire à une réduction de la prévalence de ces COI. Les autopsies de patients atteints d’un COI révèlent le cancer primitif dans près de la moitié des cas. Hormis les mélanomes, les tumeurs primitives ont le plus souvent une origine pancréatique (37 à 44%), pulmonaire (8 à 23%), gastrointestinale (9 à 25%) et, plus rarement, rénale (4%). Les cancers ovariens, mammaires ou prostatiques sont plus rarement impliqués. Pour le mélanome, la localisation primitive dans les organes internes est la même que lorsque le primitif est connu, avec par ordre de fréquence décroissante, le poumon, le système nerveux central et le foie. 

Concept de la métastase orpheline d’un COI

Le mélanome cutané est un cancer dont la progression métastatique est fréquente lorsque son épaisseur atteint ou dépasse le millimètre (8,9). Dans le même temps, des régressions partielles de la tumeur primitive sont communes et les régressions complètes semblent rares. Cependant, la maladie peut se révéler par une localisation métastatique, alors qu’aucun mélanome primitif ne peut plus être décelé par les examens cliniques et paracliniques appropriés (4). Il s’agit d’une métastase orpheline définie par quelques critères majeurs. Le diagnostic de mélanome doit être affirmé particulièrement dans les formes atypiques, par des examens immunohistochimiques appropriés (10). En effet, il faut se rendre à l’évidence qu’une métastase présumée orpheline d’un mélanome n’est pas toujours identifiée avec certitude. Le caractère métastatique plutôt que primitif de la lésion doit être appuyé par des arguments histologiques. Plusieurs voies pathogéniques sont possibles pour expliquer la survenue d’une métastase orpheline d’un mélanome: la présence d’un mélanome de siège inhabituel, la possibilité de mélanocytes ectopiques et la régression spontanée du mélanome primitif. Il faut souligner l’existence d’une voie particulière de migration extravasculaire des cellules métastatiques du mélanome (11-13). Les mélanocytes en position ectopique dans des ganglions ou des viscères pourraient être à l’origine de mélanomes primitifs.

De fait, la présence de cellules naeviques bénignes est retrouvée dans 0,3 à 3% des ganglions lymphatiques. Certains mélanomes ganglionnaires ou viscéraux de primitif inconnu seraient en réalité des mélanomes primitifs, et leur évolution tendrait à se rapprocher de celle des mélanomes primitifs cutanés classiques, expliquant ainsi un meilleur pronostic que celui attendu pour une métastase. Un mélanome primitif ayant entièrement régressé de manière spontanée est une situation bien reconnue lorsqu’elle laisse une trace anamnestique ou cicatricielle de la tumeur primitive. La métastase orpheline ne peut donc être évoquée que dans la situation où l’interrogatoire ne retrouve pas la notion de régression d’une lésion pigmentée et où l’examen clinique ne met pas en évidence une macule dépigmentée, séquelle d’une régression complète. Pour un COI de type mélanome, il faut pouvoir affirmer l’absence de tumeur cutanée ou muqueuse, pigmentée ou non, cachée, détruite ou enlevée sans contrôle histologique. La recherche anamnestique doit porter sur une période prolongée, car une première métastase peut parfois se révéler plus de 10 ans après l’enlèvement du mélanome primitif (9). Un doute peut persister lorsqu’une lésion mélanocytaire a été étiquetée bénigne à la suite d’une évaluation antérieure. Certains de ces néoplasmes représentent un défi diagnostique qui ne reçoit pas un avis consensuel de la part des experts. Ces lésions qui n’obéissent pas à tous les critères classiques d’un mélanome primitif, mais dont l’aspect histologique lui ressemble, correspondent à des mélanocytomes (14,15). Elles sont parfois appelées dans la littérature anglo-saxonne «deep penetrating nevus», «naevoid melanoma », «borderline melanoma», «melanocytic tumors of uncertain malignant potential » (MELTUMP), «Spitzoid melanocytic tumor of uncertain malignant potential» (STUMP)…

Pronostic

Le pronostic général des COI est sombre, avec une médiane de survie de 9 à 11 semaines. Une survie plus longue, de l’ordre de 8 à 11 mois, est rapportée chez les patients plus jeunes et en meilleur état général. Le modèle pronostique combine le «Eastern cooperative oncology group performance status» (PS) et le dosage des lacticodéshydrogénases (LDH). Dans ce modèle, les patients avec un PS inférieur ou égal à 1 et un dosage de LDH normal ont une médiane de survie de 11,7 mois avec 45% de survie à un an, alors que les patients avec un PS supérieur à 1 et/ou un dosage de LDH élevé ont une médiane de survie réduite à 3,9 mois avec 11% de survie à un an. D’autres paramètres cliniques tels que les comorbidités et l’âge ont un impact pronostique péjoratif et influencent le traitement. La localisation révélatrice ganglionnaire unique d’un COI est majoritaire, et il n’existe pas de site privilégié dans les chaînes ganglionnaires (1). En règle générale, les COI ne semblent pas avoir un pronostic différent de celui du primitif connu ou non (1,3,6). La survie serait même prolongée pour les malades atteints de métastases ganglionnaires ou viscérales orphelines d’un mélanome. Ceci se vérifie après ajustement pour le nombre de ganglions envahis et l’âge au moment du diagnostic (2,3,16). Après excision chirurgicale de métastases orphelines intraparotidiennes, la survie serait également prolongée (17).

Bilan histopathologique

L’examen histopathologique de métastases de COI reste l’élément clé pour orienter le diagnostic de tumeur initiale (18,19). Cette évaluation devrait être aussi précoce que possible (20), alors que les examens complémentaires invasifs à la recherche de la tumeur primitive s’avèrent le plus souvent inutiles. L’examen microscopique permet, d’une part, d’affirmer la nature néoplasique de la tumeur et, d’autre part, d’en préciser le degré de différenciation. A cet examen conventionnel vient s’ajouter l’étude immunohistochimique avec des anticorps dirigés contre des cibles plus ou moins spécifiques (9,10,15). Les limites d’interprétation de l’immunohistochimie dépendent de la spécificité et de la sensibilité des anticorps. Cependant, en raison des conséquences thérapeutiques et pronostiques, la recherche de cancers par immunohistochimie repose souvent sur un ensemble d’anticorps. Dans certains cas, il est utile de pratiquer de surcroît une analyse génomique par microarray dans la recherche de l’origine des métastases. Des algorithmes fondés sur des techniques de RT-PCR de prélèvements de métastases de COI ont montré une valeur prédictive élevée pour la classification tumorale. Une biopsie ciblée sur un site douteux ajoute une autre dimension de probabilité au bilan réalisé. L’examen microscopique standard et l’immunohistochimie permettent parfois de déceler quelques cellules malignes ou la signature d’une régression néoplasique (12).

Bilan exploratoire complémentaire

Dans la majorité des COI, les patients bénéficient d’un examen clinique et d’un bilan paraclinique orienté en fonction du type histologique et de la présentation clinique. La recherche d’un mélanome primitif doit être réalisée avec des moyens non invasifs, toujours orientés par la clinique. Ainsi, outre l’examen cutané complet, un examen ORL, ophtalmologique, gynécologique et des investigations paracliniques sont réalisés selon la localisation de la métastase, le sexe et les plaintes fonctionnelles du malade. Deux axes d’exploration doivent être poursuivis. L’un vise a découvrir la tumeur primitive, ce qui aboutit, en cas de succès, à écarter le diagnostic de métastase orpheline. L’autre axe exploratoire est le bilan d’extension du processus métastatique. L’absence de mélanome cutané ou muqueux doit être établie par une anamnèse et un examen clinique minutieux. La peau, les yeux, la sphère ORL et le système urogénital doivent être explorés (4). D’autres localisations plus rares sont possibles (21). Pour le revêtement cutané, la dermoscopie (22) et l’observation en lumière ultraviolette (23) sont des moyens particulièrement adaptés à la recherche d’une lésion suspecte ou ayant complètement régressé. Le bilan d’extension du processus métastatique fait appel à plusieurs méthodes. Le PET-scan du corps entier est une méthode très sensible (24-27). Un CT-scan du thorax et de l’abdomen ainsi qu’un examen par résonance magnétique nucléaire (RMN) du cerveau sont utiles. La recherche du ganglion sentinelle, si précieuse lorsque le site du mélanome cutané est connu (27), n’a évidemment pas de place en cas de métastase orpheline. Des dosages des LDH sériques et de la CRP sont recommandés pour toute métastase orpheline. Toute élévation de leurs taux peut être en relation avec la masse néoplasique globale. En l’absence de caractère spécifique, ils ne sont cependant que des indicateurs potentiels d’évolution. La protéine S100 et la 5-S-cystéinyldopa pourraient servir de marqueurs sériques du mélanome (28). Il existerait en effet une corrélation entre le stade et l’évolution de certains patients et le taux de ces biomarqueurs circulants.

Conclusion

Les COI posent des problèmes diagnostiques importants aux cliniciens et aux pathologistes. La démarche diagnostique, fondée sur le type histologique et sur l’individualisation de certaines présentations cliniques, est bien codifiée, mais n’est pas toujours couronnée de succès. L’imagerie fonctionnelle peut aider à identifier la tumeur primitive et à proposer une thérapeutique ciblée en cas de localisation unique. La preuve d’une modification du pronostic n’est cependant pas établie. Comme pour d’autres néoplasies, l’amélioration du pronostic dépend de la précocité du diagnostic et nécessite un ciblage thérapeutique optimisé.

Références

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