Lévothyrox : pas d’argument en faveur d’une toxicité propre de la nouvelle formule

Paris, le vendredi 14 juin 2019 – Au printemps 2017, une nouvelle formule du Lévothyrox, censée présenter une meilleure stabilité, a remplacé l’ancienne composition. Si les médecins concernés avaient été alertés par une lettre de cette évolution, l’information est loin d’avoir été transmise de façon optimale aux patients. Pourtant, tout changement concernant un médicament à marge thérapeutique étroite est susceptible d’entraîner des conséquences (le plus souvent transitoires) chez les patients, ce dont était d’ailleurs conscients les autorités de tutelle et les producteurs du médicament.

Une transmission de l’information mortifère

Une partie des patients traités par Levothyrox a présenté des symptômes probablement liés à l’évolution du médicament. Cependant, compte tenu de l’absence d’alerte concernant le changement de formule, ces symptômes sont demeurés longtemps inexpliqués chez certains patients et/ou ont pu susciter une angoisse certaine. La "révélation" de la modification de la composition a pu alors être perçue comme la mise en évidence d’une dissimulation (même si le laboratoire s’est en réalité conformé aux obligations en la matière) et une médiatisation, majoritairement négative, a alors transformé ce changement de formule en scandale sanitaire ; tandis que parallèlement le nombre de signalements pour effets secondaires semblait exploser.

Les données de plus de deux millions de patients analysées

Cette situation a conduit les autorités sanitaires à un renforcement de sa surveillance et à une multiplication des analyses. Celles-ci ont notamment porté sur la composition chimique du médicament, afin d’exclure toute toxicité qui n’aurait pas été repérée. Par ailleurs, différentes études statistiques et épidémiologiques ont été mises en œuvre. Parmi elles, l’étude Epi-Phare, menée à partir du système national des données de santé (SNDS) a consisté à comparer les données de plus de deux millions de patients : un premier groupe traité pendant l’année 2016 par l’ancienne formule et un second groupe par la nouvelle formule en 2017, soit « d’autres patients ayant eu au moins une délivrance remboursée de Lévothyrox NF en avril, mai ou juin ». La majorité des patients (des deux groupes) sont des femmes (85,7 %) âgés de 61,6 ans en moyenne, traités le plus souvent, quand  l’indication de traitement est connue (la moitié des cas), pour une hypothyroïdie et plus rarement pour un cancer de la thyroïde. Parallèlement à l’analyse des événements de santé survenus pour ces deux groupes, leurs données ont été comparées à une population témoin constituée d’un « échantillon aléatoire de près de 250 000 patients recevant des antidiabétiques oraux, non traités par Lévothyrox, dont la distribution en termes d’âge, de sexe et de date de délivrance du traitement était similaire ».

Des effets comparables en Nouvelle-Zélande

Les résultats confirment l’absence d’augmentation de « problèmes de santé graves au cours des mois suivant l’initiation du Lévothyrox NF » : pas d’hospitalisations ou de décès, tandis que la légère augmentation des arrêts de travail (2 %) se retrouve également dans le groupe témoin. De la même manière, l’augmentation de la consommation de médicaments utilisés pour traiter des symptômes somatiques apparaît également chez les autres sujets. Tout au plus remarque-t-on que la baisse générale de consommation de benzodiazépines a été moindre chez les patients traités par Lévothyrox que dans le groupe témoin. La différence majeure concerne la nette augmentation de la fréquence des dosages de TSH entre les deux groupes traités par Lévothyrox : 1 080 000 dosages de TSH supplémentaires auraient été réalisés en 2017, une progression considérée comme « attendue » (mais peut-être pas dans ces proportions) affirme l’ANSM dans son rapport rendu public hier compte tenu « de la recommandation faite aux professionnels de surveiller l’équilibre thyroïdien chez certaines catégories de patients lors d’un changement de formule ». Par ailleurs, on constate une augmentation des recours en soins ambulatoires en lien avec le passage avec la nouvelle formule, soit 360 000 consultations supplémentaires. Les auteurs relèvent enfin une « moindre fréquence de maintien du traitement par Lévothyrox » chez les patients suivis pour l’année 2017 par rapport à ceux traités en 2016 (qui étaient 97 % à conserver leur traitement vs 80 %). Mais les abandons de traitement demeurent rares : la plupart des patients ayant été orientés vers d’autres spécialités, même si les auteurs reconnaissent que ces aspects doivent être interprétés avec « prudence ». En tout état de cause, néanmoins, leurs résultats ne permettent de tirer aucun argument en faveur « d’une toxicité propre de la nouvelle formule du Lévothyrox. Ils reflètent plutôt les difficultés rencontrées par certains patients lors du changement de formule ».

Sans évoquer le fameux effet "nocebo" qui a suscité de nombreuses crispations, les auteurs reviennent sur la situation néo-zélandaise, comparable à celle de la France, où un changement de formule mal préparé auprès des patients, avait conduit à une situation proche. Déjà, les premiers commentaires de certaines associations de patients suggèrent que ces nouvelles données ne permettront pas plus que les précédentes de convaincre ceux qui sont persuadés que les maux répertoriés sont liés à une toxicité intrinsèque du médicament.

Aurélie Haroche

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Vos réactions (3)

  • Augmentation de la triiodothyronine inverse à verifier ?

    Le 14 juin 2019

    1,34 % des patients français traités par Levothyrox nouvelle formule, environ 30 000, ont rapporté des effets indésirables suite au changement de formule.
    Concernant la TSH, la "3ème analyse de pharmacovigilance sur Levothyrox" mentionne ...la présence de signes cliniques identiques et aspécifiques chez les patients avec des TSH normales ou en hypo-ou en hyperthyroïdie confirmée par des valeurs de TSH, sans qu’aucun facteur explicatif ne puisse être avancé…"

    Puisque les états inflammatoires ont un impact direct sur le taux de la T3, il conviendrait peut-être de vérifier chez ces patients ne supportant pas la nouvelle formule de Levothyrox (elle devrait en principe offrir une meilleure biodisponibilité) qu'elle n'induit pas chez eux une augmentation de la triiodothyronine inverse (rT3, l'isomère inactif de la T3). Ce serait alors une forme du syndrome de basse T3 avec une absence d'élévation de la TSH…

    Les voies d'interactions, hormones thyroïdiennes et stress oxydatif/inflammation se trouvent sous le lien :
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4802023/

    Dr Johannes Hambura

  • Pas toxique et pourtant...

    Le 15 juin 2019

    Une nouvelle analyse de l'étude de biocomparabilité montre que 30% des patients avaient une TSH variant vers le haut et 30% une TSH variant vers le bas. La hausse et la baisse se compensant il était mathématiquement possible de dire que les formule etaient équivalentes (la TSH moyenne de la cohorte était similaire même si 60% des individus avaient des variations). Ce qui a dysfonctioné ce n'est ni l'ANSM ni les médias et encore moins les patients : ce sont les prescrip-teurs qui auraient du prévenir les patients du changement de formule (pas fait dans de très nombreux cas) et prescrire des bilans de contrôle (pas fait non plus dans de très nombreux cas). Par ailleurs on sait maintenant que chez les patients traités des variations même tres minimes des taux hormonaux peuvent avoir des effets cliniques importants (un patient qui passe sa TSH de 2 à 4 le sent passer, ce n'est pas "dans sa tête" n'en déplaisent à certain qui ont vite fait de mettre leur manque de connaissance sur le dos des patients).

    A.B.

  • Que de ...

    Le 16 juin 2019

    ...temps et d'argent perdu !

    Dr Louis-Pierre Jenoudet

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