LLC: vers un schéma sans chimiothérapie en première ligne pour les patients âgés fragiles

L'anticorps monoclonal anti-CD20 recombinant humain obinutuzumab (OBI) est indiqué en association au chlorambucil (CHL)  pour le traitement de première ligne des sujets atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) présentant des comorbidités les rendant inéligibles à un traitement à base de fludarabine à pleine dose. Chez de tels patients, l'étude ouverte de phase 3 CLL-14 a comparé ce standard de traitement (OBI-CHL) à un schéma sans chimiothérapie associant OBI et vénétoclax (VEN), thérapie ciblée orale visant Bcl-2 une protéine contribuant à la survie des cellules leucémiques ainsi qu’à leur résistance aux médicaments anticancéreux.

Au total, 432 sujets âgés (médiane d'âge 76 ans) n'ayant jamais été traités et présentant un score CIRS > 6 (médiane 8) ou une clairance calculée de la créatinine < 70 ml/min (médiane 66,4) ont été randomisés vers le bras OBI-CHL (n = 216) ou vers le bras OBI-VEN (n = 216).
La durée de traitement était fixe et identique dans les deux bras soit douze cycles de 28 jours (OBI-VEN 6 cycles puis VEN seul 6 cycles versus OBI-CHL 6 cycles puis CHL seul 6 cycles).

Lors de sa présentation dans le cadre du symposium présidentiel, Kirsten Fischer (Cologne) a fait état d'un taux de réponses complètes plus que doublé dans le bras OBI-VEN par rapport au bras OBI-CHL (50 % versus 23 % ; p < 0,001). Ce qui se traduit par une meilleure survie sans progression (PFS) (critère d'évaluation principal): 30 progressions ou décès versus 77 dans le bras OBI-CHL dans le cadre d'un suivi médian de 28 mois. Soit une probabilité de PFS à 24 mois de 88 % versus 64 %  (HR = 0,35 ; IC 95 de 0,23 à 0,53 ; p < 0,0001).

Supériorité également du bras sans chimiothérapie pour la maladie résiduelle (MRD), paramètre analysé de façon sériée tous les 3 mois à partir du cycle 4 par PCR et par NGS (Next Gen Sequencing).

Trois mois après l'arrêt du traitement, les taux de MRD étaient significativement plus élevés dans le bras OBI-VEN que dans le bras OBI-CHL tant dans le sang périphérique (76 % versus 35 %, p < 0,0001) que dans la moelle osseuse (57 % versus 17 %, p < 0,0001). Globalement 75 % des patients du bras OBI-VEN ayant une MRD sanguine négative étaient également négatif dans la moelle osseuse, concordance retrouvée seulement chez 49 % des patients du bras OBI-CHL.

Les taux de MRD négative ont persisté plus longtemps dans le bras sans chimiothérapie (HR pour le risque de conversion 0,19 ; IC95 de 0,12 à 0,30). La médiane du délai avant conversion était de 19 mois après arrêt du traitement.

Il a été souligné que les taux élevés de MRD atteints rapidement et persistants dans le temps étaient des éléments contributifs importants du gain de PFS par rapport au traitement par OBI-CHL

Dr Jean-Claude Lemaire

Références
Fischer K et coll.: Fixed-duration venetoclax plus obinutuzumab improves progression-free survival and minimal residual disease negativity in patients with previously untreated cll and comorbidities. 24e congrès annuel de l'Association européenne d'hématologie (EHA)(Amsterdam):13-16 juin 2019.

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