LMC sous nilotinib, beaucoup d’effets indésirables

Le nilotinib est un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) de 2e génération qui apporte des réponses moléculaires plus rapides et plus profondes par rapport à la 1ère génération dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique (LMC).

Le suivi à 5 ans des données de phase 3 a mis en évidence des effets indésirables (EI) grade ¾ chez 61 % et 72 % patients recevant respectivement 600 mg et 800 mg/jour.

Parmi les EI associés au nilotinib, il y a surtout les EI vasculaires (EIV), presque exclusivement artériels. La fréquence de ce risque est imprécise dans la littérature et il n’existe pas de donnée sur les stratégies de réduction de dose ou d’arrêt de traitement pour prévenir le risque de récidive ultérieure.

L’étude porte sur le suivi de 220 patients d’âge médian 55 ans, traités par nilotinib au sein de 17 institutions pour une LMC en phase chronique. Les EIV retenus sont le syndrome coronarien aigu, les ischémies vasculaires cérébrales ou périphériques. Presque la moitié des patients ont débuté avec 800 mg de nilotinib par jour et plus de la moitié des patients étaient en traitement de 2e ligne.

Un évènement vasculaire chez 12 % des patients

Sur un suivi médian de 42 mois, un EIV est survenu chez 26 patients (12 %). Le temps médian d’apparition du 1er EIV était de 19 mois, avec plus de 90 % des événements se produisant dans les 3 premières années de traitement. Tous les événements ont concerné des patients en cours de traitement par nilotinib. Le syndrome coronarien aigu était le plus fréquent  (n = 13), suivi d’un événement vasculaire périphérique (n = 10), puis des événements ischémiques vasculaires cérébraux (n = 3). Il n’y a eu aucun événement thrombotique veineux. Les patients qui ont eu un EIV étaient plus âgés et avaient davantage de facteurs de risque cardiovasculaire (diabète, HTA, dyslipidémie, tabagisme, antécédent d’ischémie myocardique, d’ischémie cérébrale ou périphérique). L’âge et la dyslipidémie sont des facteurs de risque indépendants. Ces EIV sont survenus chez 15 % des patients sous 800 mg par jour, en comparaison de 9 % pour ceux qui ont reçu 600 mg par jour ou moins.

Un pontage coronarien, pontage fémoral  a été réalisé chez 6 patients et 9 autres ont eu une intervention endovasculaire (angioplastie, stents). Un traitement médicamenteux a été instauré après le premier EIV: anti-agrégant (n = 19), antihypertenseur (n = 3), traitement d’une dyslipidémie (n = 6). Il y a eu un décès résultant d’une ischémie mésentérique avec infarctus intestinal.

Le nilotinib a été arrêté immédiatement chez 11 sur 25 patients évaluables, poursuivi chez 14, avec récidive chez 1/11 patients versus 7/14 respectivement. Le traitement par nilotinib était plus ancien dans le groupe qui a arrêté le nilotinib après le premier EIV (31,3 versus 14,5 mois), sans autre différence. Ces 8 patients ont présenté 20 EIV récurrents, pas nécessairement sur le même site. Parmi les 14 patients qui ont poursuivi le nilotinib après le premier EIV, la récidive a été précoce chez les 7 patients, la majorité dans l’année. Dans l’ensemble du groupe ayant eu un EIV, le nilotinib a été arrêté chez 19/26 patients, parmi lesquels 14 ont débuté un autre ITK. Une récidive n’a été observée que chez 2 d’entre eux.

Deux décès sont survenus à la suite de récidive d’EIV, ces deux malades ayant poursuivi le nilotinib à 800 mg/jour. La survenue d’EIV n’a pas eu de retentissement sur la réponse hématologique moléculaire, avec un taux identique de réponse moléculaire profonde à 6 mois. Parmi les 19 patients qui ont interrompu le nilotinib pour un autre ITK, tous sauf 1 ont maintenu une réponse moléculaire majeure.

Et d’autres complications graves

Des EI non vasculaires sont rapportés dans plus de 5 % des cas. Une toxicité cutanée a été observée chez 30 patients, responsable d’un arrêt du traitement chez 4 patients, les 26 autres ayant continué à la même dose ou à une dose réduite. Une toxicité hépatique a été notée chez 17 patients, qui a entraîné un arrêt définitif du traitement chez 4 patients, un arrêt temporaire ou une réduction de dose chez les autres, mais avec une récidive chez 6 patients. Une pancréatite a été constatée chez 15 patients 10 fois biologique, mais 5 fois symptomatique avec nécessité d’hospitalisation et arrêt définitif du nilotinib.

Au total, l’étude rapporte la survenue d’EI de tous grades chez 43 % des patients, ayant conduit à l’arrêt du nilotinib chez 21 %. Les EIV ont été observés chez 12 % des patients, avec une médiane de 42 mois. Après 5 ans de suivi, les EIV étaient notés chez 7,5 % des patients recevant 600 mg/jour, et 13,4 % des patients recevant 800 mg/jour. Le nilotinib doit être évité chez les patients à haut risque cardiovasculaire et une évaluation régulière des facteurs de risque pendant le traitement est recommandée. Le nilotinib peut à lui seul exacerber les facteurs de risque vasculaire (augmentation du LDL cholestérol et hyperglycémie), induit une activation plaquettaire et inhibe les mécanismes de réparation endothéliale. La résultante est un effet prothrombotique et favorisant de l’athérosclérose. En cas de premier EIV, la poursuite du traitement augmente le risque de récidive d’EIV et ce risque reste présent malgré le traitement de l’EIV.

Pr Gérard Sébahoun

Références
Minson AG et coll. : The natural history of vascular and other complications in patients treated with nilotinib for chronic myeloid leukemia. Blood Advances 2019, 3:1084-1091

Copyright © http://www.jim.fr

Réagir

Vos réactions

Soyez le premier à réagir !

Les réactions aux articles sont réservées aux professionnels de santé inscrits
Elles ne seront publiées sur le site qu’après modération par la rédaction (avec un délai de quelques heures à 48 heures). Sauf exception, les réactions sont publiées avec la signature de leur auteur.

Réagir à cet article