L’ustékinumab, ça marche aussi pour la RCH résistante !

La prescription de l'ustékinumab, anticorps monoclonal anti-IL 12 et 23, a déjà, en 2016, été validée dans la Maladie de Crohn (MC) résistante aux corticoïdes, immunosuppresseurs et anti TNF. Ces thérapies actuelles sont limitées par l’augmentation des risques d'infection, de cancer ou d’échappement clinique. L’efficacité de l’ustékinumab n’était pas connue dans la RCH et la même méthodologie que celle utilisée dans la MC, a été adoptée pour cette étude de phase 3 appelée UNIFI.

Au total, 961 patients, porteurs d’une RCH modérée à sévère, ont été randomisés pour recevoir une dose d'induction d’ustékinumab par voie intraveineuse (IV) durant 8 semaines : soit 130 mg [320 patients], soit une posologie ajustée en fonction du poids avoisinant 6 mg par kg [322 patients], soit un placebo (319 patients).

Les patients ayant eu une réponse au traitement d'induction 8 semaines après l'administration d'ustékinumab IV ont été à nouveau randomisés pour recevoir, durant 44 semaines, des injections d'entretien en sous-cutanée (SC) de 90 mg d'ustékinumab (toutes les 12 semaines [172 patients] ou toutes les 8 semaines [176 patients]), ou un placebo (175 patients). Le critère principal sur lequel a porté l’évaluation dans l’essai d'induction (semaine 8) et d'entretien (semaine 44) était la rémission clinique définie par un score Mayo ≤ 2, avec aucun sous-score > 1 sur chacun des quatre composants de l’échelle de Mayo).

Taux de rémission clinique significativement supérieur par rapport au placebo

Au cours de la phase d'induction de 8 semaines, 15,6 % des 320 patients ayant reçu 130 mg d'ustékinumab IV, 15,5 % des 322 patients ayant reçu 6 mg / kg de poids corporel d'ustékinumab et 5,3 % des 319 patients ayant reçu un placebo ont obtenu une rémission clinique (p < 0,001).

De plus, parmi les patients répondeurs au traitement d’induction ayant bénéficié d’une phase d'entretien de 44 semaines, un taux de rémission clinique significativement plus élevé a été observé chez les patients ayant reçu 90 mg d'ustékinumab SC toutes les 12 semaines (soit 38,4 %) ou toutes les 8 semaines (soit 43,8 %), par rapport à ceux recevant le placebo (soit 24,0 %).

L'incidence des effets indésirables graves avec cet anticorps monolonal est inhabituelle : au cours des 52 semaines d'exposition, il y a eu deux décès (un par syndrome de détresse respiratoire aigu et l’autre par hémorragie liée à des varices œsophagiennes) et sept cas de cancer (prostate, côlon, papillaire rénal et rectum ainsi que trois cancers de la peau autres que des mélanomes) parmi 825 malades ayant reçu de l'ustékinumab et un seul cas de cancer du testicule parmi 319 patients ayant reçu un placebo. Des infections opportunistes se sont développées chez quatre patients traités par l'ustékinumab. Il n'y a eu aucun cas d'anaphylaxie ou de réaction d'hypersensibilité grave chez les patients traités par cet anticorps monoclonal.

Mais des effets indésirables graves

Même si l’étude a été financée par Janssen, elle apporte des preuves indiscutables : l'ustékinumab s'est avéré, comme pour la MC, plus efficace que le placebo pour induire et maintenir une rémission chez les patients atteints de RCH modérée à sévère, qu’ils aient ou non reçu un traitement biologique antérieur. Dans cet essai, les auteurs ont combiné des preuves macro et microscopiques d'amélioration de la muqueuse pour définir la cicatrisation histo-endoscopique de la RCH. Celle-ci paraît plus marquée lorsque les injections sont espacées de 2 mois en phase de maintenance. La détection de 7 néoplasies au cours du suivi de 52 ou 60 semaines n’avait pas été rapportée dans les études antérieures (MC, psoriasis et arthrite associée à cette affection cutanée). Le rôle favorisant des immunosuppresseurs et des traitements biologiques antérieurement prescrits n’est pas détaillé dans l’étude. L'ustékinumab présente, néanmoins, à ce jour, un bon profil d'innocuité dans les autres maladies étudiées.

Bien que ces résultats confirment que l'ustékinumab est efficace chez les patients victimes ou non d’un échec antérieur avec des médicaments biologiques, ils restent cependant inférieurs dans les groupes de RCH modérée à sévère où les anti-TNF, le védolizumab et les immuno-modulateurs avaient déjà échoué. Sa place dans l’arsenal thérapeutique destiné à traiter la RCH reste encore à déterminer.

Dr Sylvain Beorchia

Références
Sands BE, Sandborn WJ, Panaccione R et coll. : Ustekinumab as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis. N Engl J Med., 2019; 381: 1201-14. DOI: 10.1056/NEJMoa1900750

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