Maladie de Parkinson : actualités et perspectives médicamenteuses

C.Geny,
CHU de Montpellier

 

La maladie de Parkinson (MP) est une affection qui doit être reconnue chez le sujet âgé en raison des nombreuses possibilités thérapeutiques. La prise en charge est devenue complexe en raison des progrès majeurs dans la connaissance de la maladie à la suite de très nombreux travaux en neuroscience. Chez la personne âgée, la démarche diagnostique impose d’éliminer les autres syndromes parkinsoniens peu ou pas Dopa sensibles : iatrogène, vasculaire ou dégénératif. Le traitement des symptômes non moteurs prend toute son importance dans cette population.

Le développement des médicaments dans la MP se fait, depuis 40 ans, dans plusieurs directions :

– améliorer la biodisponibilité centrale de la L-Dopa ;
– agir sur les récepteurs dopaminergiques pré- et post-synaptiques ;
– ralentir la neurodégénérescence ;
– intervenir sur les réseaux non dopaminergiques.

C’est surtout sur les deux premières cibles que la recherche thérapeutique a été la plus productive lors de cette dernière décennie. Ces aspects seront précisés avant d’évoquer la spécificité du Parkinson du sujet âgé.

Handicap moteur : impact des molécules nouvelles ou récentes

L-Dopa : encore et toujours

La L-DOPA reste la substance la plus efficace sur les symptômes parkinsoniens. Le pic plasmatique survient 1 à 2 heures après son absorption orale et sa demi-vie est d’environ 90 minutes. Ces caractéristiques pharmacologiques expliquent les fluctuationsde l’effet clinique observées chez les patients et imposent de multiplier les prises médicamenteuses pour tenter de les pallier. Plusieurs arguments expérimentaux suggèrent que les modifications importantes des taux sériques au cours de la journée (pulsatilité dopaminergique) favoriseraient l’apparition à moyen terme de dyskinésies. Les formes à libération prolongée de
L-Dopa (Sinemet LP®, Modopar LP®) mises au point pour éviter ces variations ont quelque peu déçu en raison du faible bénéfice fonctionnel qu’elles apportent dans certains cas.

Les ICOMT : améliorer la biodisponibilité de la L-Dopa

Des inhibiteurs de la cathécol-O-méthyltransférase (ICOMT) enzyme de dégradation de L-Dopa ont été mis au point pour augmenter la biodisponibilité de celle-ci et permettre une stimulation dopaminergique cérébrale continue. Actuellement, cette famille thérapeutique a démontré un intérêt dans la diminution des fluctuations motrices. L’effet de leur utilisation précoce dans un but de prévention de dyskinésies n’a été pour le moment démontré que chez le primate.
On dispose actuellement, en pratique, de l’entacapone qui améliore de 1 à 2 heures la durée de période on. Une étude chez le singe a montré l’intérêt de son utilisation avec la L-Dopa, et un essai thérapeutique est aujourd’hui en cours, avec pour objectif de démontrer que l’emploi précoce d’entacapone pourrait retarder la survenue des dyskinésies.

L’entacapone existe :

– soit sous forme pure (Comtan®), qu’on associe donc à chaque prise de Modopar® ou Sinemet®.
– soit en association dans le même comprimé avec la L-Dopa (Stalevo®).

D’autres ICOMT existent :

– la tolcapone (Tasmar®) dont l’efficacité est supérieure à celle de l’entacapone, mais dont l’emploi est très réglementé du fait de la survenue de trois décès
par hépatite fulminante en 1998 (surveillance hépatique régulière) ;
– une nouvelle substance active, la nébicapone, est actuellement en cours de développement.

Les agonistes dopaminergiques

Ces molécules sont moins efficaces que la L-Dopa, ont une demi-vie plus longue et agissent préférentiellement sur les récepteurs dopaminergiques D2.
Elles diffèrent entre elles selon leur profil d’action sur lessous-types des récepteurs dopaminergiques, leurs caractéristiques pharmacocinétiques et leurs effets sur d’autres neurotransmetteurs. Il n’existe pas d’argument définitif en faveurde la supériorité d’un des produits de cette classe.
Pour certains, les agonistes dopaminergiques avec une longue durée d’action pourraient diminuer le risque d’apparition de dyskinésies. Leur tolérance est amé liorée par la coprescription avec de la dompéridone et une ascension progressive de la posologie journalière. Les agonistes non dérivés de l’ergot de seigle, sans risque de fibrose, sont préférés : ropinirole (Requip®), pramiprexole (Sifrol®), piribédil (Trivastal®). Leur initiation n’est pas recommandée chez le sujet âgé.

Nouvelles molécules, nouvelles galéniques

• La rotigotine est un agoniste dopaminergique actif sur tous les récepteurs dopaminergiques, et préférentiellement sur les récepteurs D3. Cette molécule est
une substance très liposoluble, ce qui fait d’elle une molécule de choix pour être administrée par voie transdermique. Cette propriété est très intéressante, car auparavant il n’existait pas de traitement antiparkinsonien efficace et bien toléré lorsque l’administration orale n’est plus possible. Le patch de rotigotine permet d’obtenir un taux sanguin stable pendant 24 heures, avec en théorie une stimulation dopaminergique continue. Ce médicament sera bientôt disponible, mais il n’existe pas de données en ce qui concerne son application chez le sujet âgé.

• Le ropinirole sera aussi prochainement disponible en forme LP, ce qui permettra de le prescrire en une prise quotidienne.

La voie des inhibiteurs de la mono-aminoxydase B

La classe des inhibiteurs de la mono-aminoxydase B (IMAO B) a connu une histoire mouvementée.

• Initialement, la sélégiline est apparue comme capable de modifier le cours de la maladie de Parkinson, mais certains ont alors critiqué la faiblesse de l’effet symptomatique. Son utilisation a été ensuite limitée parce qu’elle a été suspectée d’augmenter la mortalité, ce qui n’a pas été confirmé ultérieurement. Elle est actuellement employée en monothérapie à la phase débu tante de la maladie ou chez des patients fluctuants (Otrasel®, Déprenyl® ). Un effet bénéfique sur le freezing a été rapporté dans une seule étude.

La rasagiline, nouvel IMAO B, qui sera prochainement disponible, a fait l’objet de plusieurs études contrôlées. Les indications seront similaires à celle de la sélégiline. Une étude a montré qu’elle serait bien supportée chez le sujet âgé.

Stratégies thérapeutiques

Depuis la conférence de consensus éditée en 2000, il n’y a pas eu de découvertes susceptibles de rendre ses recommandations obsolètes. En revanche, la prise en charge globale s’est beaucoup développée, avec l’ambition d’optimiser le traitement des symptômes non moteurs. La plupart des praticiens spécialistes des mouvements anormaux avaient noté le phénomène du « priming »induit par la prescription trop précoce de L-Dopa, qui se traduisait par l’apparition de dyskinésies. Les agonistes dopaminergiques, moins efficaces que la L-Dopa, permettent de retarder leur apparition.
Leur place est maintenant bien précise. Leur utilisation reste recommandée à la phase initiale de la maladie. Leur administration est classiquement déconseillée chez le sujet âgé, d’autant plus que chez ce dernier, le risque de développer des dyskinésies invalidantes est faible. Cette stratégie thérapeutique peut être nuancée. Plus l’âge avance, plus la probabilité d’un syndrome parkinsonien augmente. Ainsi, si le syndrome parkinsonien est d’emblée bilatéral ou symétrique, voire associé à des signes axiaux ou dysexécutifs significatifs, le diagnostic de MP doit être réévalué. Dans le doute, un test à la L-Dopa ou un essai de dopathérapie pendant quelques mois peut aider au diagnostic. Toutefois, il faut savoir que d’authentiques MP à début tardif peuvent débuter après 80 ans et doivent bénéficier d’une optimisation thérapeutique. Les doses de L-Dopa utilisées sont moindres qu’il y a une vingtaine d’années. L’attitude thérapeutique est adaptée au cas par cas (tableau), cependant, chez le sujet âgé, les adaptations sont moins fréquentes et la tendance est de simplifier le traitement.

 

Dans tous les cas, la concertation avec le neurologue est utile et une évaluation rigoureuse est nécessaire, a fortiori en cas de difficulté soit de diagnostic soit de stratégie thérapeutique.

Et les symptômes non moteurs ?

Les prises en charge sont de plus en plus précises et reposent davantage sur l’expérience accumulée que d’authentiques études contrôlées.

Troubles du sommeil

La suspicion d’impatiences ou d’un syndrome d’apnée du sommeil impose une prise en charge spécifique. Les troubles du comportement du sommeil paradoxal
peuvent être gênants pour l’entourage et sont facilement améliorés par laprescription de faibles doses de clonazepam. Des faibles posologies d’anticholinergiques
ou d’amitriptyline peuvent de même permettre de contrôler la nycturie. La somnolence dans la journée peut survenir même en l’absence d’insomnies et la prise en charge reste délicate. La place des stimulants de l’éveil reste encore à préciser. Les fluctuations motrices peuvent expliquer la mauvaise qualité du sommeil et être diminuées par la prescription vespérale ou nocturne de L-Dopa. L’utilisation de L-Dopa LP ou d’agoniste dopaminergique peut améliorer le sommeil.
En revanche, un certain nombre de médicaments comme l’amantadine, la sélégiline et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotoninepeuvent en altérer la qualité.

Troubles cognitifs

Les troubles cognitifs deviennent en fin d’évolution une source de handicap majeur. Les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase sont des médicaments de choix en raison de la dénervation cholinergique importante observée dans la démence parkinsonienne. La rivastigmine (Exelon®) est actuellement le seul médicament de cette classe à avoir démontré son efficacité. L’effet semble être plus important chez les patients présentant des hallucinations. La tolérance est similaire à ce qui est observé dans le traitement de la maladie d’Alzheimer.

Troubles psychiques

La dépression est très fréquente dans la maladie de Parkinson. Une apathie doit faire rechercher un processus démentiel par une évaluation cognitive avant d’évoquer un syndrome dépressif. Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine sont recommandés, mais il n’existe pas de données comparatives permettant de privilégier une molécule. L’apparition d’hallucinations doit faire craindre une évolution vers le syndrome démentiel, mais peut être aussi en rapportavec une
pathologie oculaire ou un surdosage en drogues dopaminergiques. Dans le premier cas, la rivastigmine a démontré une efficacité.

Troubles somatiques

Une étude épidémiologique effectuée récemment dans la région Midi-Pyrénées a montré que la douleur faisait partie du quotidien de nombreux Parkinsoniens. Son origine est multiple, témoignant de la raideur parkinsonienne mais aussi des nombreuses pathologies ostéo-articulaires. En raison du risque important de
chutes, les fractures doivent être prévenues par un traitementanti-ostéoporotique chez la femme. Un travail récent a montré que le risédronate était aussi efficace chez l’homme parkinsonien. L’hypotension orthostatique est rarement responsable de chute, mais peut être associée à une sensation de fatigue et de limitation de la station debout. La minodrine est couramment utilisée avec succès.

Perspectives thérapeutiques

La recherche thérapeutique essaie de développer sur d’autres cibles que les circuits dopaminergiques moteurs. L’istradefylline, molécule de la nouvelle classe thérapeutique des antagonistes du récepteur 2 de l’adénosine, s’est avérée efficace sur les symptômes parkinsoniens dans des essais de phase III.
Cependant, c’est surtout du côté des thérapies géniques et cellulaires que vient l’espoir. Les greffes de cellules foetales ont été abandonnées au profit des recherches sur les cellules dont le développement actuel est encore à un stade préclinique. En revanche, les thérapies géniques sont en phase d’essai thérapeutique chez l’homme. Ainsi peut-on espérer la découverte dans la prochaine décennie d’un réel traitement ralentissant l’évolution de la maladie. 

Copyright © LEN Médical, Gerontologie Pratique, Septembre 2007

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