Maladie des agglutinines froides, la piste prometteuse de l'inhibition ciblée de l'activation du complément

La maladie des agglutinines froides (MAF) est une anémie hémolytique auto-immune caractérisée par la présence d'auto-anticorps qui attaquent les globules rouges dès lors que la température corporelle est inférieure à 37C°. Les patients atteints souffrent d'anémie chronique, présentent des crises hémolytiques aiguës, sont extrêmement fatigués, ont une piètre qualité de vie et des analyses rétrospectives ont suggéré un risque accru d'événements thrombo-emboliques et une mortalité plus précoce.

Le sutimlimab est un anticorps monoclonal humanisé, spécialement conçu pour cibler une sérine protéase impliquée dans la première étape de la voie classique de l'activation du complément. Cette activation est la principale responsable de l'hémolyse dans la maladie des agglutinines froides et son blocage peut donc potentiellement améliorer la maladie.

Cette hypothèse a été testée dans l'étude de phase 3 monobras ouverte multicentrique Cardinal dont l'objectif était d'évaluer l'efficacité (appréciée par la remontée du taux d’hémoglobine [Hb] et la dépendance transfusionnelle) et la sécurité d'emploi du sutimlimab chez des sujets ayant été transfusés récemment.

Au total, 24 patients, d’âge moyen de 71,3 ans, avec un taux moyen d'Hb de 8,6 g/dl (4,9-11,1) ont été initialement inclus. Deux ont arrêté rapidement le traitement et les 22 restants ont reçu, en fonction de leur poids, une dose fixe de 6,5 g ou 7,5 g de sutimlimab en perfusion IV, à J0, J7, puis une semaine sur deux jusqu'à la semaine 26.

Le critère de jugement composite (Hb ≥12 g/dl ou majoration ≥ 2g/dl ET perte de la dépendance aux transfusions après la semaine 5) a été documenté chez 13 patients (54 %). Le premier critère seul a été rempli par 15 patients (62,5 %) et le second seul par 17 patients (71 %).

Il a également été rapporté une augmentation moyenne de l'Hb de 2,6 g/dl et 83 % de répondeurs (20 patients avec un gain d'Hb ≥1g/dl). L'augmentation de l'Hb est rapide, le taux moyen atteint les 11g/dl après la semaine 3 et se maintient à ce niveau par la suite.

Par ailleurs, la bilirubine totale, marqueur clé de l'hémolyse dans cette affection, est quasiment normalisée après la première semaine de traitement, l'est complètement à la semaine 3 et le reste jusqu'à la fin de l'étude.

Le score FACIT-Fatigue moyen présente une amélioration cliniquement significative dès la semaine 1 (gain de 7,2 points) et cette amélioration s'amplifie par la suite (gain de 10,9 points à la semaine 26).

Au total, 7 patients ont présenté au moins 1 événement indésirable grave, mais aucun n'a été considéré comme lié au sutimlimab. Deux patients ont présenté au moins un épisode d'infection, mais aucun n'a été considéré comme lié au sutimlimab. Aucun patient n'a arrêté le sutimlimab en raison d'une infection et aucune infection à méningocoque n'a été identifiée.

Ces résultats extrêmement encourageants seront prochainement soumis aux agences de régulation de la commercialisation des médicaments.

Dr Jean-Claude Lemaire et Daniel Béard

Références
D'après la communication en session et en conférence de presse officielle d'Alexander Roeth et al.(LBA-2). 61ème réunion annuelle de l'American Society of Hematology, ASH 2019, Orlando 7-10 décembre.

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