Maladies cholestatiques du foie : quand transplanter ? La cirrhose biliaire primitive

O. Chazouillères, C. Corpechot,

Centre de référence des maladies inflammatoires des voies biliaires, Hôpital Saint-Antoine, Paris

 

La cirrhose biliaire primitive (CBP) et la cholangite sclérosante primitive (CSP) sont les deux principales maladies cholestatiques susceptibles de conduire à une transplantation hépatique (TH). La détermination du moment optimal pour réaliser cette TH constitue cependant l’un des exercices les plus difficiles de l’hépatologie moderne. Elle nécessite une bonne connaissance de l’affection et du pronostic post-transplantation. Nous explorons ici le cas de la CBP avant d’approfondir, prochainnement, celui de la CSP.

Dans un contexte général de pénurie d’organes, l’utilisation d’un greffon est jugée rationnelle lorsque la survie estimée après TH est supérieure à 50 % à 5 ans et, bien évidemment, supérieure à la survie prédite sans TH. Il est donc nécessaire, d’une part de connaître l’histoire naturelle (et sous traitements autres que la TH) de
l’hépatopathie en cause pour estimer le pronostic en s’aidant de modèles (scores) qui peuvent être, soit généraux (Child-Pugh, MELD), soit spécifiques à la maladie considérée, et d’autre part de connaître les résultats de la TH qui sont en partie dépendants de la prévalence et de la sévérité de la récidive de la maladie initiale sur le greffon. Il faut noter que l’équipe en charge du patient ne contrôle réellement que le moment d’inscription sur liste d’attente et que le délai d’attente est variable et parfois long (supérieur à un an). Il est important de savoir que l’attribution au niveau national des greffons par l’organisme régulateur (Agence de la BioMédecine) est désormais fondée sur un score très dépendant de la gravité de l’état du patient (attribution des greffons aux malades les plus graves dans une recherche d’équité) (figure 1).

 

  Figure 1.
Paramètres intervenant dans la détermination du moment
optimal de la transplantation.



Cet article va s’efforcer de préciser le moment optimal d’inscription sur liste d’attente de TH de la première des principales maladies cholestatiques de l’adulte, c’est-à-dire la cirrhose biliaire primitive (CBP).

L’attribution au niveau national des greffons par l’organisme régulateur
est désormais fondée sur un score très dépendant de la gravité de l’état du patient.

La CBP est une maladie rare (prévalence : 1 pour 10 000). Elle est néanmoins la plus fréquente des maladies cholestatiques chroniques de l’adulte. Sa cause est inconnue. Elle atteint le plus souvent la femme d’âge moyen et est caractérisée par une inflammation et une destruction progressive des petits canaux biliaires intrahépatiques, associée dans 90 % des cas à la présence d’anticorps antimitochondries dans le sérum. Son évolution, bien que variable selon les individus, se fait généralement vers l’aggravation et le développement d’une cholestase majeure, d’une hypertension portale, puis d’une insuffisance hépatocellulaire terminale. L’histoire naturelle de la CBP a été très tôt bien caractérisée et des modèles pronostiques ont été développés dès les années 80 afin de prédire la mortalité en l’absence de TH. À cet égard et compte tenu des bons résultats obtenus par la transplantation, la CBP est très vite apparue comme une excellente indication de TH et a même été, historiquement, l’une des indications majeures de la TH chez l’adulte au début des années 80.

Compte tenu  des bons résultats obtenus par la transplantation, 
la CBP est très vite apparue comme une excellente indication de TH.

Histoire naturelle

L’espérance de vie spontanée des patients atteints de CBP est de 10 à 15 ans. On estime que la maladie évolue en 3 phases :

 une phase asymptomatique, pouvant durer une dizaine d’années, se manifestant par une cholestase biologique et un infiltrat inflammatoire portal ;
 une phase symptomatique, plus courte (de 4 à 6 ans), caractérisée par une asthénie, un prurit, parfois un ictère, et histologiquement par une ductopénie souvent associée à une fibrose extensive ou une cirrhose ; à ce stade, la qualité de vie peut être significativement altérée (forme léthargique) ;
 enfin, une phase terminale, dont la durée excède rarement 2 ans, marquée par un ictère progressif, une hypertension portale (HTP) symptomatique (ascite, rupture de varices œsophagiennes), puis une insuffisance hépatocellulaire responsable du décès si une TH n’est pas réalisée. Il faut noter que cette description, bien que classique, ne rend pas compte de la variabilité de l’expression clinique et du pronostic de la CBP. Certains patients (moins de 10 %) peuvent entrer dans la maladie avec d’emblée des lésions de cholangite extrêmement sévères et constituer en quelques mois un ictère irréversible sans que la fibrose ou l’HTP aient le temps de s’installer (forme ductopéniante rapide). D’autres sont diagnostiqués au stade d’HTP décompensée alors qu’ils n’ont pas d’hyperbilirubinémie ni de cholestase biologique franche (forme avec HTP prédominante). Enfin, certains malades (10 à 20 %) présentent au moment du diagnostic ou au cours de leur évolution des signes biologiques, immunologiques et histologiques d’hépatite auto-immune (overlap syndrome).

Traitements

Le seul traitement capable d’influencer l’histoire naturelle de la CBP, en dehors de la TH, est l’acide ursodésoxycholique (AUDC). Administré per os à la posologie de 13 à 15 mg/kg/j, l’AUDC améliore les paramètres biochimiques hépatiques, ralentit la progression histologique, freine le développement de l’HTP et de ses complications, et surtout augmente la survie sans TH. Ce dernier point a été controversé par  deux métaanalyses, mais les résultats combinés des grands essais contrôlés contre placebo et des études de cohorte au long cours sont concordants et plaident en faveur d’une diminution d’environ 30 % du risque de décès ou de TH sous AUDC. Le bénéfice thérapeutique est plus important quand le traitement est débuté au stade précoce. La survie des patients traités à partir des stades I-II n’est pas différente de celle de la population générale. Hormis les patients en phase terminale pour lesquels seule la TH doit être discutée (si elle est possible), tous les patients atteints  de CBP doivent être traités  par AUDC. Il n’y a pas, pour le moment, de combinaison thérapeutique à base d’AUDC ayant démontré sa supériorité en termes de survie par rapport à l’AUDC seul.

Facteurs pronostiques

Les facteurs pronostiques de la CBP, avec ou sans traitement par AUDC, sont bien connus. Les plus célèbres sont la bilirubinémie et le score de la Mayo Clinic. Ce dernier, qui tient compte de l’âge, de la bilirubinémie, de l’albuminémie, du temps de Quick et de l’existence ou non d’œdèmes est un outil statistique finalement beaucoup plus utilisé dans les études de survie qu’en pratique clinique pour l’aide à la décision. La bilirubinémie est un paramètre plus simple et tout aussi prédictif. Une bilirubinémie totale > 34 mmol/l pendant plus de 6 mois signe l’entrée dans une phase sévère de la maladie : en l’absence d’AUDC, la survie moyenne n’est alors que de 4 ans. Quand elle dépasse 100 mmol/l, la survie spontanée est en moyenne de 2 ans. Même sous AUDC, la bilirubine reste un indice pronostique majeur. Une bilirubinémie sous traitement s’élevant au-dessus (ou ne régressant pas au-dessous) de 17 mmol/l est un facteur prédictif important de progression de la maladie. Les autres paramètres pronostiques sont le stade histologique (I-II vs III-IV), l’absence de réponse biochimique sous AUDC (PAL > 3N ou ASAT > 2N après 1 an), l’existence d’une hépatite d’interface sur la biopsie et la présence d’anticorps antimembrane nucléaire (anti-gp210). Le score MELD (Model for End-stage Liver Diseases) a été validé pour la CBP à partir de la cohorte historique de patients ayant servi à créer le score de la Mayo Clinic. Son taux de concordance est légèrement inférieur.

Résultats de la TH

La CBP au stade terminal est une bonne indication de TH.

La survie après greffe est très significativement supérieure
à celle prédite par le modèle de l’histoire naturelle de la maladie.

La survie après greffe est en moyenne de 80 % à 5 ans et 70 % à 10 ans (figure 2). La survie du greffon est de 70 % à 5 ans. La qualité de vie est considérablement améliorée. La survie globale après TH a augmenté constamment depuis 25 ans grâce à la meilleure prise en charge des patients.

 

  Figure 2.
Survie observée après TH pour CBP et survie prédite
par le modèle de l’histoire naturelle de la maladie
(d’après Markus et al. N Engl J Med 1989).



Le gain de survie, lui, a paradoxalement diminué car les patients sont transplantés plus tôt et à un âge souvent plus avancé. Les suites immédiates de la TH sont marquées par un risque élevé de rejet aigu (en particulier cortico-résistant) supérieur à celui observé après TH pour cirrhose d’origine virale ou alcoolique. La fréquence des rejets aigus est estimée entre 40 % et 70 %, comparée à 20 % dans les autres indications de TH. Ce risque doit inciter à une diminution prudente des traitements immunosuppresseurs. À long terme, le risque de complications métaboliques ou néoplasiques n’est pas différent de celui observé après TH en général. On peut constater en revanche une amélioration de l’ostéoporose. La récidive de la CBP sur le greffon est un fait établi. Sa fréquence est estimée entre 10 % et 50 % selon les séries. Dans notre expérience, des signes histologiques de CBP sont observés chez 25 % des patients à 5 ans. Il n’y a pas de facteur prédictif bien identifié. Le rôle favorisant du tacrolimus (vs ciclosporine), de l’arrêt des corticoïdes et de la TH à donneur vivant a été suggéré. Le traitement repose sur l’AUDC et l’augmentation (ou la réintroduction) des corticoïdes. Le pronostic est bon. Quelques cas de retransplantation pour récidive de CBP ont été rapportés.

Indications de TH

Comme pour les autres maladies du foie, l’indication de TH doit tenir compte du retentissement de la maladie sur la qualité de vie et des probabilités de survie estimées avec et sans TH. Concernant la qualité de vie, il est important de rappeler que l’intensité de l’asthénie et celle du prurit ne sont pas corrélées à la sévérité, ni au pronostic de la maladie. Seule une très petite minorité de patients présentant un prurit réfractaire associé à une dégradation significative de la qualité de vie doit faire l’objet d’une discussion de TH pour ce seul motif. En dehors de ces cas tout à fait exceptionnels, la décision de TH doit reposer sur des critères pronostiques objectifs prédictifs d’une survie médiane  2 ans. La bilirubinémie est l’élément décisionnel le plus important. Un ictère persistant (> 6 mois) avec bilirubinémie totale > 100 mmol/l indique une espérance de vie d’environ 24 mois et constitue donc un critère décisif majeur. L’absence de cirrhose ne modifie pas la valeur pronostique de la bilirubine. L’existence d’un traitement préalable par AUDC ne l’invalide pas non plus. Le retard à la TH imputable à l’instauration d’un traitement par AUDC n’a pas d’influence sur la morbidité et la mortalité péri-opératoire. Tout patient ayant une bilirubinémie > 70 mmol/l, malgré un traitement par AUDC de plus de 6 mois, doit être adressé à un centre spécialisé dans la perspective d’une TH. Dans la moitié des cas, cependant, l’indication ne repose pas sur la bilirubine, mais sur l’existence de complications de l’HTP (ascite, rupture de VO). Un seul épisode de décompensation suffit en principe à porter l’indication car aucun traitement de fond à ce stade n’est susceptible de modifier le pronostic.

Tout patient ayant une bilirubinémie  > 70 mmol/l, malgré un traitement  par AUDC
de plus de 6 mois, doit être adressé à un centre spécialisé dans la perspective d’une TH.

Le TIPS est à réserver aux patients ayant une contre-indication à la TH. Il n’est pas nécessaire d’attendre la baisse du taux de prothrombine qui est un événement souvent tardif comparé à l’installation de l’ictère et des signes d’HTP. À cet égard, le score MELD, sur lequel repose aujourd’hui l’allocation des greffons cadavériques et qui est très fortement pondéré sur l’INR, peut être pénalisant chez les patients atteints de maladies cholestatiques en attente de TH. Le score de la Mayo Clinic, quant à lui, est rarement utilisé malgré la publication d’une méthode de calcul simplifiée (tableau).

 

 

La TH doit être envisagée à partir d’un score Ž 6. Le gain maximal de survie est observé pour un score de 7,8. Au-delà, la mortalité péri-opératoire augmente. La concordance entre le score de la Mayo Clinic et celui de Child-Pugh est satisfaisante, mais ce dernier n’apporte aucune information pronostique supplémentaire. Un score Ž B8 est une indication à la TH. Le carcinome hépatocellulaire (dans le cadre des critères de Milan ou de l’UCSF) et le syndrome hépato-pulmonaire sont des indications à part entière de TH, indépendantes du caractère cholestatique de la maladie.

Activité de TH

Indication reine de la TH à ses débuts, la CBP représentait environ 60 % des indications de TH pour cirrhose au milieu des années 80. L’évolution a ensuite été
marquée par une diminution constante du nombre de TH pour CBP, non seulement en pourcentage, du fait de l’essor des autres indications, comme les cirrhoses d’origine virale ou le carcinome hépatocellulaire, beaucoup plus fréquentes et d’intérêt maintenant bien établi, mais également en valeur absolue, comme le montrent les chiffres des rapports  d’activité de l’Agence de la  Biomédecine (figure 3).

 

  Figure 3.
Évolution de l’activité de TH pour CBP et cholangites  sclérosantes en France depuis 1990. Le nombre de TH pour CBP a diminué significativement depuis 25 ans,  alors que le nombre de patients transplantés pour cholangite  sclérosante augmente comme l’activité globale de TH. (d’après les données de l’Agence de la Biomédecine).



Une quinzaine de patients par an sont actuellement greffés pour CBP en France.

Une quinzaine de patients par an sont actuellement greffés pour CBP en France contre plus du double au début des années 90. Cela représente 1 à 2 % seulement de l’activité globale de transplantation hépatique en France. Cette diminution est observée dans la plupart des pays occidentaux et survient alors même que l’incidence de la maladie augmente selon les études épidémiologiques récentes. La généralisation des prescriptions d’AUDC depuis les années 90 pourrait expliquer ce phénomène.

Pour la pratique, on retiendra

Indications classiques à la TH

● Ictère persistant avec bilirubinémie > 100 _mol/l
● Hypertension portale décompensée ou score de Child-Pugh ≥ B8.
● Score de la Mayo Clinic ≥ 6 Indication exceptionnelle à la TH
● Prurit réfractaire



Pour en savoir plus

. Neuberger J, James O. Lancet 1999 ; 354 : 1636-9.
. Liermann Garcia RF, Garcia CE, McMaster P et al. Hepatology 2001 ; 33 : 22-7.
. Kim WR, Wiesner RH, Poterucha JJ et al. Liver Transpl 2000 ; 6 : 489-94.
. Neuberger J. J Hepatol 2003 ; 39 : 142-8.

Copyright © Len medical, Gastro-enterologie pratique, octobre 2008

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