Mucoviscidose : la gentamicine change la donne

La mucoviscidose est une maladie héréditaire liée à des mutations qui affectent le gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Il en résulte un dysfonctionnement de la protéine membranaire correspondante, laquelle est impliquée dans le transport du Na+ et du Cl- dans les cellules de l'épithélium sécrétoire. Depuis la découverte du gène coupable, plus de 1000 mutations des types les plus divers ont été identifiées : de l'anti-sens à la délétion et l'insertion, en passant par les sites d'épissage.

Les mutations non-sens ou encore dites stop, pour leur part, sont à l'origine de signaux qui aboutissent à la formation de protéines tronquées ou instables : dans ce cas, les canaux ioniques «chlore» sont lourdement déficients, voire absents et la mucoviscidose revêt alors des formes cliniques particulièrement graves.

Outre leur activité antimicrobienne, les antibiotiques de la famille des aminoglycosides possèdent une propriété bien intéressante. Ils permettent en effet l'intégration d'un acide aminé à la place du codon stop qui interrompent la transcription, et, de ce fait, la lecture du code génétique reprend pour se poursuivre jusqu'à l'extrémité terminale du transcrit. Les séquences nucléotidiques qui entourent le codon terminal jouent un rôle fondamental dans ces processus de transcription et c'est là qu'intervient l'astuce.

En effet, dans la plupart des organismes vivants, les séquences nucléotidiques qui sont du type UAG, UAA ou UGA conditionnent la susceptibilité aux aminoglycosides. Il a d'ailleurs été démontré in vitro que de faibles doses de ces antibiotiques pouvaient restaurer les fonctions du gène CFTR au sein de cellules affectées par certaines des mutations qui sont rencontrées au cours de la mucoviscidose.
Chez l'homme, des résultats encourageants, mais incomplets, avaient été obtenus dans le cadre d'études ouvertes. L'administration nasale de gentamicine, chez des patients atteints de mucoviscidose, a en effet permis d'augmenter le transport du chlore au sein des cellules épithéliales.

Un pas supplémentaire est franchi avec une étude contrôlée, de type croisé, menée à double insu contre placebo, dans laquelle ont été inclus 19 malades atteints d'une mucoviscidose caractérisée par l'existence : 1) de mutations stop au sein du gène CFTR ou d'une homozygotie ; 2) ou d'une homozygotie quant à la mutation delta- F508.
Au cours de la phase thérapeutique de l'étude, la gentamicine a été administrée sous la forme de gouttes nasales (deux dans chaque narine trois fois par jour pendant 14 jours). L'efficacité du traitement a été évaluée de manière purement biologique, en mesurant la différence de potentiel (ddp) transmembranaire des cellules nasales, à l'état basal, puis à la fin des deux séquences de l'étude.

Une correction des anomalies électrophysiologiques

La gentamicine a entraîné une baisse significative de la ddp (-45+/-8 à -34+/-11 mV, p=0,005 versus placebo) et l'apparition d'une réponse à une solution d'isoprotérénol (sans Cl-) (p<0,0001 vs placebo), uniquement en cas de mutations stop, chez les homozygotes comme chez les hétérozygotes. En revanche, aucun effet biologique n'a été observé en cas d'homozygotie delta-F508 pure.

Cette étude contrôlée démontre qu'au cours de la mucoviscidose, la gentamicine administrée par voie locale est capable de corriger les anomalies électrophysiologiques de l'épithélium nasal qui résultent de mutations de type stop affectant le gène CTFR. C'est le mécanisme d'action cellulaire de l'antibiotique qui serait en cause, indépendamment de toute action antibactérienne. C'est donc au niveau de la protéomique qu'il faut se tourner pour comprendre ces résultats et leurs enjeux thérapeutiques qui dépassent largement le cadre de la mucoviscidose. Même s'il convient de préciser leur signification clinique en termes d'efficacité et de tolérance, il est clair que l'impact conceptuel de cette étude est, pour le moins, considérable.

Dr Philippe Tellier


Wikschanski M et coll. : "Gentaminicin-induced correction of CFTR function in patients with cystic fibrosis and CFTR stop mutations." N Engl J Med 2003; 349: 433-441. © Copyright 2003 http://www.jim.fr

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