Où il est question de manipuler le microbiome dans un but thérapeutique

Plus d’une dizaine d’années après le lancement de l’Human Microbiome Project, la recherche en ce domaine a considérablement avancé, nombre d’études ayant été réalisées sur les associations entre états microbiens et maladies d’origine infectieuse et/ou de physiopathologie complexe. A ce jour, l’attention se porte sur les manipulations potentielles du microbiome (c’est à dire de la communauté des bactéries, champignons et virus de l’environnement) en tant que nouvelle arme thérapeutique.

Résultats encourageants de la transplantation fécale dans les infections à Clostridium difficile

Il y a déjà quelques années, la transplantation de microbiome fécal (FMT) a rendu possible l’amélioration, voire même la guérison de certaines maladies digestives. En 2013, Van Noot a rapporté les résultats d’un essai monocentrique à base d’infusion duodénale de fèces provenant de donneurs sains, visant à traiter des formes récurrentes d’infections à Clostridium difficile (CDI). Quarante-trois patients ont été randomisés pour recevoir une FMT, de la vancomycine ou la combinaison vancomycine-irrigation intestinale. L’essai a été terminé prématurément avec la démonstration de l’efficacité de la FMT. En effet,9 4 % (n = 15) des patients ayant bénéficié d’une FMT ont eu une résolution de leur CDI, face à 31 % (n = 4) sous antibiothérapie et 23 % (n = 3) sous association antibiothérapie-lavage intestinal. Ces résultats préliminaires ont, depuis, été confirmés par d’autres mais de nombreuses questions restent posées sur l’efficacité de la FMT : les souches microbiennes administrées doivent-elles coloniser durablement l’intestin des malades ? Doit-elle comporter l’apport de communautés complexes de microbes fécaux ? La FMT peut-elle, en soi, être cause de transmission d’infections virales ou à bactéries multi-résistants ?

Les résultats prometteurs dans les CDI ont conduit à examiner l’intérêt de la FMT dans la prise en charge des maladies inflammatoires du tube digestif. Les résultats ont été, dans l’ensemble divers et plus réservés. Un essai multi centrique a enrôlé 73 patients atteints de colite ulcéreuse de gravité modeste à moyenne, traités par FMT issue de donneurs ou autologues ; 32 % (n = 12) des patients du groupe FMT par donneurs sains ont atteint l’objectif principal de l’essai, à savoir une rémission sans nécessité de corticothérapie à la 8e semaine, comparativement à 9 % (n = 3) en cas de FMT autologue. Il semblerait, de plus, que les résultats soient équivalents en cas d’immunosuppression systémique mais, à ce jour, les manipulations complexes du microbiome à visée thérapeutique restent délicates.

Elles nécessitent, en outre, une connaissance plus approfondie de la physiopathologie des maladies inflammatoires du tube digestif et une classification plus précise en fonction des profils microbiens observés.

Essai dans la vaginose chronique

De fait, la grande complexité des communautés bactériennes (tant en nombre de populations que de variétés d’espèces) présentes dans l’environnement, est un facteur fondamental. Une maladie avec faible altération du microbiome, telle une colite induite par l’antibiothérapie, est, en théorie, plus facilement guérissable. Il en est de même pour la vaginose bactérienne, le microbiome vaginal étant plus simple que celui du tube digestif ; il est caractérisé par la prédominance d’espèces anaérobies en lieu et place des lactobacillus habituels. Une vaginose chronique est la cause de récidives fréquentes et de multiples échecs de l’antibiothérapie. Dans cette pathologie, une étude préliminaire de transplantation du microbiome vaginal a amené des rémissions à long termes pouvant atteindre 21 mois chez 4 patientes sur 5. Ces résultats suggèrent qu’il est théoriquement possible d’améliorer des déséquilibres, même anciens, de différents microbiomes mais des travaux restent à venir pour mieux quantifier les facteurs liés à l’hôte et ceux liés au donneur, influant sur le succès thérapeutique.

Peut-être une action des probiotiques dans la prévention du sepsis néonatal

Dans des circonstances précises, l’apport d’une souche bactérienne unique a pu être efficace dans l’évolution d’une maladie. Ainsi, en 2017, Panigrahi et collaborateurs, dans une cohorte ayant inclus 4 556 nourrissons d’un milieu rural en Inde, ont étudié l’effet de l’ administration de probiotiques sur l’ incidence des sepsis néonatals. Les jeunes enfants du groupe actif ont reçu, pendant une semaine, en périnatal, de façon journalière une combinaison d’une bactérie probiotique (Lactobacillus plantarum) et d’ un probiotique (fructo-oligosaccharide) pour augmenter la croissance des lactobacillus, vs un placebo dans le groupe témoin. Sous traitement actif, on a observé une réduction jusqu’ à 40 % du nombre de sepsis néonatals et de décès (soit 5,4 % vs 9,0 % sous placebo), le nombre de nourrissons à traiter pour prévenir un sepsis étant de 27. Il faut toutefois bien avoir à l’esprit les facteurs spécifiques de cette étude : localisation géographique singulière, état nutritionnel et socio démographique particuliers de la population étudiée, haute prévalence des infections néo natales dans cette dernière…), rendant toute généralisation de ses conclusions très aléatoires.

Un autre point d’intérêt majeur est l’étude de l’impact du microbiome sur le développement de maladies très fréquentes, comme l’obésité ou le diabète de type 2. Il est admis que l’intensité de la réponse glycémique post prandiale est la conséquence de multiples facteurs cliniques et biologiques, dans lesquels interviennent les spécificités du microbiome humain. Gehrig, par ailleurs, dans une cohorte de 343 enfants bangladeshis atteints de malnutrition sévère, a mis en évidence une corrélation, dans cette population infantile, entre la présence dans l’intestin de bactéries particulières et des biomarqueurs de croissance, d’où la tentative de mise au point de protéomes dont le profil se rapproche le plus étroitement de celui d’enfants normaux, puis leur manipulation à visée diététique.

Effet sur la réponse aux médicaments

D’autres travaux ont porté sur les interactions possibles microbiome- médicaments. Ainsi, dans le mélanome malin, la réponse aux traitements intervenant sur les différents points de contrôle immunitaire est fonction de profils microbiens digestifs particuliers, sans à ce jour toutefois d’impact clinique probant retrouvé sur l’évolution des patients. Pareillement, dans la maladie de Parkinson, le métabolisme intestinal lévo dopa -dopamine est bien établi. L’administration d’inhibiteurs de la décarboxylase tend à majorer la réponse mais l’effet est très variable selon les individus. Il a été, de fait, démontré que différentes espèces bactériennes intestinales, dont Enterococcus faecalis et Eggerthela lenta, interviennent , via la présence d’enzymes particuliers en agissant sur la décarboxylation.

Autre exemple, dans la vaginose bactérienne déjà citée, il a été démontré par Klatt que des femmes sud-africaines porteuses de cette infection avaient une réduction trois fois plus marquée de la prophylaxie contre le VIH, par ténofovir administré localement, comparativement à celles présentant un profil vaginal normal avec prédominance de lactobacillus. Le taux d’incidence du VIH se situe, en effet, dans cette étude, à 14/219 vs 9/331, l’adhésion médicamenteuse étant égale dans les 2 bras.

A ce jour toutefois, on ne peut que constater que les succès de transplantation n’ont porté qu’avec des biomes de faible complexité, idéalement comportant un seul pathogène. Des études restent nécessaires pour préciser si plusieurs transplantations, avec des donneurs différents, peuvent s’avérer plus efficaces. Surtout, il est essentiel de mieux connaitre le rôle des divers microbiotes dans la genèse, la progression et le maintien de diverses maladies. En effet, seule une compréhension plus précise des mécanismes physiopathologiques autorisera la mise au point ultérieure d’essais cliniques visant à apprécier l’impact de modifications thérapeutique des microbiomes.

Dr Pierre Margent

Référence
Harkins CP et coll. : Manipulating the Human Microbiome to Manage Disease. JAMA, 2019 ; publication avancée en ligne le 26 décembre. doi: 10.1001/jama.2019.19602.

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Vos réactions (2)

  • Quid des diarrhées chimio induites ?

    Le 12 février 2020

    Qu'en est-il du traitement par transplantation de fèces dans le cadre de diarrhées chimio induites que l'on ne peut endiguer avec les traitements habituels? Y a t-il des études ou des essais ?

    Joelle Lannes (IDE)

  • Manipulation consciente ou non.

    Le 13 février 2020

    Il faut bien dire qu'on manipule ses microbiotes (cutané, buccal, intestinal, vaginal...) quotidiennement : par l'hygiène, l'alimentation, le mode de vie, les produits chimiques (de la cosmétique, de l'environnement...) et les médicaments de tous types.

    Le problème médical actuel est qu'on ne dispose pas encore de moyens simples et robustes pour observer et mesurer ces effets. A fortiori s'il s'agit de piloter des interventions à visée thérapeutique. Il faut souhaiter qu'on saura bientôt le faire, pour passer de la science microbiomique à de réelles applications cliniques.

    Dr Pierre Rimbaud

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