Pas assez d’anticorps mais une bonne réponse cellulaire T après vaccin Covid-19 en cas de LLC

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est habituellement associée à un certain degré de déficit immunitaire, qui s'aggrave généralement au cours de la maladie. Une hypogammaglobulinémie se voit chez environ 85 % des patients, mais aussi un défaut de l’immunité cellulaire, prédisposant à un risque plus élevé d'infections et de néoplasie secondaire.

La Covid-19 a un impact majeur chez les patients atteints de LLC et les données de l'European Research Initiative on CLL (ERIC) montrent qu’en cas de Covid-19 confirmé, 79 % ont développé une maladie grave et ont dû être hospitalisés, avec 36,4 % de décès. Même dans les vagues récentes de la maladie, des taux de mortalité de 11 % ont été observés.

Avec l'arrivée des vaccins Covid-19, les patients atteints de LLC ont été inclus dans des programmes de vaccination, mais les premières données indiquent un fréquent échec de la séroconversion et la persistance probable d’un risque immédiat majeur de morbidité et de mortalité en cas d’'infection par le SARS-CoV-2.

L’étude porte sur 181 patients (160 LLC et 21 lymphocytoses B monoclonales [LBM] selon la définition de l’IWCLL) et 25 donneurs sains, vaccinés avec les vaccins AstraZeneca, Pfizer ou Moderna. L’âge médian est de 71 ans. Parmi les malades, 82 n'avaient jamais reçu de traitement, 40 étaient en rémission complète ou partielle après traitement, 6 avaient une maladie progressive en attente de traitement et 32 étaient sous traitement actif ; 21 de ces derniers étaient sous ibrutinib, les autres sous traitements variés. Aucun des patients n'avait présenté d'infection clinique à SARS-CoV-2 avant ou depuis la vaccination.

Production insuffisante d’anticorps dans 2/3 des cas de LLC

Des prélèvements sanguins ont été effectués avant vaccination, et 2 à 4 semaines après la 1ère dose (D1) et la 2ème dose (D2). Le test évaluant les IgG anti protéine Spike du SARS-CoV-2 est considéré positif à partir de 50 unités arbitraires (UA) /ml. Chez les patients atteints de LLC, la réponse anticorps anti protéine S du SARS-CoV-2, était négative pour 79,2 % d’entre eux après D1 et pour 45 % après D2. Chez les patients atteints de LBM, la réponse anticorps était négative dans 50,0 % et 9,5 % des cas, respectivement, après chaque dose, contre 0 % et 0 % chez les donneurs sains.

Il existe une association statistiquement significative entre l'absence de réponse et un faible taux d'IgM avant la vaccination, un faible taux d’IgG2, d’IgG3 et un traitement dans les 12 mois précédents. L’absence de séroconversion intéresse 74,4 % des patients ayant été traités dans les 12 mois précédents, 78,1 % des patients en cours de traitement (avec en particulier 85,7 % des patients traités par inhibiteur de BTK, principalement ibrutinib), 36,6 % des patients non traités, 53 % des patients ayant une réduction isolée de leur taux d’IgM. Il n’existe pas d’association avec les caractéristiques cliniques, le taux des IgA, des IgG totales, l’importance de la population clonale, le nombre de cellules T, les sous-populations lymphocytaires T, la cytogénétique, le statut mutationnel.

En analyse multivariée, seuls un taux réduit d’IgM avant vaccination et un traitement en cours restent prédictifs d’une absence de séroconversion.

L’activité neutralisante des anticorps a été évaluée contre la souche originelle D614G et contre le variant Delta chez 30 patients.

Elle a été démontrée contre la souche D614G chez 40 % des patients et contre le variant Delta chez 30 %, tous ayant un taux d’anticorps > 1 000 UA/ml. Après D2, 73,0 % des patients avec LLC et 53,3% de ceux avec LBM ne sont pas parvenus à un niveau d’anticorps > 1 000 UA/ml.

Une association statistiquement significative est trouvée entre un taux d’anticorps <1 000, taux bas d’IgM, d’IgG3, traitement au cours des 12 derniers mois, et taux bas d’IgA. Pour les patients en cours de traitement, le taux d’anticorps >1 000 UA/ml n’est pas atteint dans 90 % des cas.

Réponse lymphocytaire spécifique normale pour 80 % des patients

Une évaluation de la fonction lymphocytaire T spécifique du Covid19 a été réalisée chez 31 patients par mesure des lymphocytes T producteurs d’interféron gamma (IFNγ) et d’interleukine-2 (IL2). Cette fonction est définie comme normale si, en réponse à la stimulation avec un pool de peptides du SARS-CoV-2, il y a un nombre similaire de cellules T productrices d'IFNγ et d'IL-2 par rapport à des sujets normaux.

Une production d’IFNγ a été observée chez 25 patients (81 %) et une production d’IL2 chez 23 patients (74 %). Les réponses sont d’intensité variable mais sont normales chez 80 % des patients. Aucune corrélation n’a été constatée ni avec la production d'anticorps anti-S, ni avec l'activité neutralisante, ni aucun paramètre clinique ou thérapeutique.

Au total, on observe qu’un nombre important de patients atteints de LLC ne parvient pas à obtenir un taux d'anti-S positif ≥ 50 AU/ml, le seuil du test, avec 45 % d’échec de séroconversion après D2, Dans le cas de patients atteints de LBM, 9,5 % restent séronégatifs après D2. En revanche, les sujets sains atteignent un niveau d’anti-S positif après D1 et un niveau beaucoup plus élevé après D2.

L’activité neutralisante des anticorps est restreinte aux réponses > 1 000 UA/ml, et, à ce seuil de réponse, on observe que 73 % des cas de LLC et 53,3 % des cas de LBM n’atteignent pas ce niveau. Le taux initial d’IgM et un traitement en cours sont les principaux facteurs prédictifs d’un défaut de séroconversion.

Ainsi les patients atteints de LLC non traitée ou de LBM, qui ont peu de risques liés à leur maladie, mais qui n’atteignent pas une réponse anticorps suffisante après vaccination, restent vulnérables et susceptibles d’avoir une Covid19 sévère. De plus, l’absence de développement d'anticorps anti-S ou d'activité neutralisante est probablement un facteur important de réplication et d'excrétion virales prolongées.

Les réponses cellulaires T restent relativement intactes. De ce fait, il est important d'établir quels sont les éléments du système immunitaire qui prédisent le mieux la protection contre la Covid-19.

Pr Gérard Sébahoun

Références
Shen Y et coll. : COVID-19 Vaccine Failure in Chronic Lymphocytic Leukaemia and Monoclonal B-Lymphocytosis; Humoral and Cellular Immunity. Brit J Haematol, 2021, publication avancée en ligne le 28 décembre. doi.org/10.1111/bjh.18014

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