Peut-on restaurer le microbiote intestinal ?

Le microbiote intestinal comprend des milliers d'espèces bactériennes différentes et son équilibre joue un rôle majeur dans l’état de santé de l’organisme qui l’abrite par ses actions bénéfiques à plusieurs niveaux : interaction avec les cellules épithéliales, fermentation digestive, fonctionnement du système immunitaire intestinal et protection contre la colonisation par des espèces pathogènes. Sa résilience naturelle lui permet de faire face à un stress modéré et de revenir à son état antérieur, mais une rupture plus marquée de son équilibre est associée à de nombreuses pathologies digestives, fonctionnelles, infectieuses ou inflammatoires. Est-il alors possible de lutter contre cette dysbiose intestinale et la restauration du microbiote présente-t-elle un intérêt thérapeutique ?

Impact de S. boulardii sur la composition du microbiote fécal dans un modèle animal

Dans un modèle de souris gnotobiotique, des animaux génétiquement dépourvus de flore ont reçu une suspension de microbiote fécal humain et ont été maintenus en milieu stérile (1). Pour rappel, un gnotobiote est un organisme de laboratoire spécialement élevé dans un environnement contrôlé afin que sa microflore (intestinale en général) soit spécifique et connu.

Ces souris ont ensuite été réparties en 4 groupes : 6 souris témoins, 6 souris traitées par amoxicilline-acide clavulanique pendant 7 jours, 6 souris qui ont reçu la levure Saccharomyces boulardii et 6 souris traités à la fois par antibiothérapie et levure. Les espèces bactériennes prédominantes ont été quantifiées par hybridation fluorescente in situ avec cytométrie en flux.

Il en ressort que l’administration isolée de S. boulardii n’a pas modifié quantitativement l’ensemble du microbiote ni les espèces dominantes et la levure a disparu du contenu luminal. En revanche, sous antibiothérapie, la composition du microbiote a changé avec augmentation des taux de Bacteroides et forte diminution de ceux de C. coccoides-E rectale. A l’arrêt de l’antibiothérapie, le retour aux valeurs initiales des différents groupes bactériens a été significativement plus rapide chez les souris recevant S. boulardii. De plus, l’analyse des cellules dendritiques dérivées de précurseurs spléniques prélevés le lendemain de l’arrêt des antibiotiques a montré une augmentation de l’expression des antigènes membranaires (molécules CMH et CD86) et de l’activité phagocytaire, traduisant leur activation fonctionnelle. L’association de S. boulardii diminuait en revanche l’expression des antigènes membranaires des cellules dendritiques.

Cette étude française menée chez la souris apporte ainsi l’éclairage des nouveaux outils moléculaires et montre que S. boulardii participe à la normalisation des groupes dominants du microbiote luttant ainsi contre le déséquilibre induit par l’antibiothérapie. S boulardii entraîne parallèlement une diminution de l’activation fonctionnelle des cellules dendritiques présentatrices d’antigène déclenchée par l’antibiotique et cette action pourrait aussi faire partie de ses propriétés probiotiques.

Biostructure du microbiote fécal chez des sujets sains et atteints de diarrhée chronique

Une équipe allemande a utilisé l’hybridation fluorescente in situ pour évaluer quantitativement la biostructure du microbiote fécal chez 20 patients atteints d’une diarrhée chronique idiopathique et chez 20 sujets témoins, et a suivi leur évolution sous traitement par S. boulardii (2). Les patients ont fait l’objet d’une investigation diagnostique gastro-entérologique complète (coloscopie, gastroscopie, échographie et analyses biologiques) et ceux qui présentaient une diarrhée idiopathique depuis au moins 12 mois, avec une moyenne hebdomadaire de 4 selles ou plus par jour, ont été inclus.

Rappelons que le milieu colique normal comprend 3 zones fonctionnelles : une couche externe de mucus visqueux impénétrable aux bactéries, une zone interne de fermentation caractérisée par une importante concentration bactérienne et une zone transitionnelle contenant un mucus plus hydraté et partiellement pénétrable par les bactéries. Les résultats de cette étude montrent qu’en cas de diarrhée chronique, la structure microscopique des cylindres fécaux, la composition microbienne et l’organisation structurelle du microbiote sont profondément altérées. La structure microscopique des fèces des patients diarrhéiques chroniques se caractérise par la présence de dépôts, de septa et de stries de mucus. Quant au microbiote fécal, il a été observé une réduction significative des concentrations de bactéries habituelles (Eubacterium rectale, Bactéroïdes et Faecalibacterium prausnitzii), la suppression de la fluorescence liée aux bactéries habituelles dans les parties centrales du cylindre fécal, et une augmentation significative des bactéries mucotropes (Enterobacteriaceae et Hel274) à la fois dans la zone transition fèces/mucus et dans la partie centrale des fèces. De plus, les concentrations de toutes les bactéries occasionnelles sont augmentées chez les patients atteints de diarrhée chronique avec une différence significative par rapport aux sujets témoins pour Bifidobacterium, E. cylindroides, et C. histolyticum.

Après supplémentation orale par S. boulardii, les selles des sujets bien portants ne sont pas modifiées. En revanche, le traitement par S. boulardii améliore significativement la biostructure fécale des patients diarrhéiques chroniques avec une augmentation des concentrations en bactéries habituelles, une réduction du mucus dans les fèces, une diminution des bactéries mucotropes (Hel274)en région centrale des fécès et une moindre augmentation des bactéries occasionnelles Bifidobacterium et E.cylindroïdes. Sur le plan clinique, la prise de S. boulardii s’accompagne d’une disparition partielle des symptômes diarrhéiques (diminution du nombre moyen de selles) dans 40 % des cas et d’une disparition complète (moins de 3 selles par jour) dans 30 % des cas.

Des effets thérapeutiques de S. boulardii sur Clostridium difficile et sur les voies de l’inflammation

D’autres effets protecteurs et thérapeutiques de la levure ont été constatés récemment, comme son impact positif sur l’infection récidivante à Clostridium difficile. Elle inhibe la pullulation microbienne intestinale de la bactérie (pullulation entretenue par le traitement antibiotique de l’infection initiale) ainsi que son adhérence cellulaire épithéliale. Elle sécrète également une protéase active contre la toxine A du Clostridium et son récepteur intestinal, et exerce un effet immunostimulant en stimulant la sécrétion d’IgA dirigés spécifiquement contre cette toxine A.

S. boulardii et les protéines qu’elle sécrète inhibent aussi la production de cytokines pro-inflammatoires en interférant avec le facteur nucléaire de l’inflammation NF-kappaB et en modulant l’activité des MAP-kinases ERK 1/2, molécules de signalisation participant à plusieurs fonctions cellulaires essentielles dans la diarrhée et les états inflammatoires intestinaux. A l’inverse elle stimule l’expression du récepteur PPAR-gamma qui exerce un effet protecteur contre l’inflammation intestinale et les maladies inflammatoires intestinales. Les données disponibles sont en faveur d’une action de S. boulardii sur plusieurs voies de signalisation de l’inflammation de l’hôte. De plus, elle inhibe la migration des cellules T en les séquestrant dans les ganglions lymphatiques mésentériques et pourrait aussi agir par ce biais sur les maladies intestinales inflammatoires.

Les recherches se poursuivent 

Depuis les premières expérimentations de la levure non pathogène S. boulardii dans le traitement des gastro-entérites aiguës, et la démonstration de son efficacité dans la prévention de la diarrhée associée aux antibiotiques par plusieurs essais et méta-analyses chez l’enfant et l’adulte, les applications thérapeutiques potentielles de ce probiotique se sont considérablement élargies.

La poursuite des travaux à l’échelle moléculaire devrait permettre de mieux comprendre les différents mécanismes d’action de S. boulardii et de préciser toutes ses cibles thérapeutiques potentielles. 

Dr Odile Biechler

Références
Collignon A : S boulardii, microbiota and antibiotics. Pothoulakis G : Updates on S boulardii.
Swidsinski A : S boulardii, microbiota and chronic idiopathic diarrhea.
“The intestinal microbiota, equilibrum et disorders” (Barcelone) : 2 octobre 2009. International Workshop organisé par Biocodex.
(1)Barc MC et coll. : Molecular analysis of the digestive microbiota in a gnotobiotic mouse model during antibiotic treatment : influence of Saccharomyces boulardii. Anaerobe 14 (2008) : 229-233.
(2)Swidsinski A et coll. : Biostructure du microbiote fécal chez des sujets contrôles sains et chez des patients atteints de diarrhée chronique idiopathique. Gastroenterology 2008 ; 135 : 568-579.

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