Phénotype « fibrose pulmonaire » : efficacité du nintedanib

La fibrose pulmonaire progressive correspond à un phénotype à large spectre qui inclut notamment la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), la première à avoir attiré l’attention sur ces maladies. Leurs points communs sont les suivants : fibrose extensive bien mise en évidence par la tomodensitométrie pulmonaire à haute résolution, déclin de la fonction de la fonction respiratoire, aggravation progressive des symptômes, détérioration de la qualité de vie et décès précoce en dépit des traitements plus symptomatiques qu’étiologiques. Des mécanismes pathogéniques communs à ces fibroses sont certainement à l’œuvre au point que certains médicaments pourraient convenir à la plupart d’entre elles, pour peu qu’ils agissent sur les désordres biologiques les plus caractéristiques et les plus critiques, indépendamment des facteurs étiologiques.

Le nintedanib est un inhibiteur intracellulaire des tyrosines kinases et les données précliniques suggèrent que ce dernier inhibe justement les processus qui conditionnent la progression de la fibrose. Chez les patients atteints d’une FPI ou encore d’une atteinte interstitielle pulmonaire liée à une sclérodermie, il a par ailleurs été établi que ce médicament à la dose de 300 mg/jour était à même de réduire significativement le déclin de la capacité vitale forcée (CVF). L’étude dite INBUILD s’est fixé un objectif précis : évaluer l’efficacité et l’acceptabilité du nintedanib chez des patients atteints d’une fibrose pulmonaire progressive répondant au phénotype à large spectre précédemment évoqué. Les résultats de cette étude qui ont été présentés à l’ERF (1) sont également publiés dans le New England Journal of Medicine du 30 septembre 2019 (2).

L’essai INBUILD : méthodes

Il s’agit d’un essai multicentrique randomisé de phase 3, mené à double insu contre placebo dans 15 pays. Pour être éligibles, les patients devaient répondre à un critère tomodensitométrique précis : l’existence d’une fibrose représentant plus de 10 % du volume pulmonaire total. Par ailleurs, au cours des 24 mois précédant l’inclusion dans l’étude, l’atteinte pulmonaire avait progressé en dépit du traitement, cependant que la CVF était au moins inférieure de 45 % aux valeurs théoriques. La  DLCO, pour sa part, devait être comprise entre 30 % et 80 % des valeurs prédites. Le tirage au sort a obéi à une stratification qui a pris en compte l’aspect tomodensitométrique de la fibrose à type de pneumopathie interstitielle classique ou d’une autre forme de fibrose. Le critère de jugement principal a été spirométrique, en l’occurrence le déclin de la CVF au terme de 52 semaines. Les analyses ont porté sur la cohorte globale et le sous-groupe correspondant à l’aspect de pneumopathie interstitielle classique en tomodensitométrie, étant entendu que le nintedanib a été administré à la dose de 300 mg/j et comparé au placebo.

Résultats

Le nombre total de patients traités s’est élevé à 663. Au sein de la population considérée dans son ensemble, le déclin de la CV a été estimé à -80,8 ml/an sous nintedanib versus −187,8 ml/ an sous placebo. Ce qui correspond à une différence intergroupe en valeur absolue de 107 ml/an (intervalle de confiance à 95% [IC95] de 65,4 à 148,5 ; p < 0,001). En cas de fibrose du type pneumopathie interstitielle classique, les valeurs correspondantes ont été respectivement de −82,9 ml/ an et de −211,1 ml/an avec le placebo, soit une différence de 128,2 ml (IC 95%, 70,8 à 185,6; p<0,001). Sur le plan de l’acceptabilité, c’est la diarrhée qui a dominé le tableau, rapportée par 66,9 % des patients traités par le nintedanib, versus 23,9 % sous placebo. Par ailleurs, les anomalies du bilan hépatique ont été plus fréquentes dans le groupe traité.

L’essai randomisé INBUILD démontre que le nintedanib est capable de freiner le déclin de la CVF chez les malades atteints d’une maladie pulmonaire fibrosante qui inclut certes le FPI mais aussi bien d’autres atteintes pulmonaires où la fibrose joue probablement un rôle significatif sur le plan anatomo-clinique. Ce fut le cas des localisations pulmonaires de la sclérodermie. Mais cet essai tend à élargir les indications à d’autres maladies fibrosantes pulmonaires progressives qui ont en commun certains mécanismes pathogéniques favorisant la fibrose, indépendamment de l’étiologie.

Dr Philippe Tellier

Références
Flaherty KR et coll.: Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases. N Engl J Med 2019. Publication avancée en ligne le 29 septembre 2019.
Flaherty KR et coll.: Nintedanib in patients with chronic fibrosing interstitial lung diseases with progressive phenotype: the INBUILD trial. 2019 European Respiratory Society (ERS) international congress (Madrid) : 28 septembre-2 octobre 2019.

Copyright © http://www.jim.fr

Réagir

Vos réactions

Soyez le premier à réagir !

Les réactions aux articles sont réservées aux professionnels de santé inscrits
Elles ne seront publiées sur le site qu’après modération par la rédaction (avec un délai de quelques heures à 48 heures). Sauf exception, les réactions sont publiées avec la signature de leur auteur.

Réagir à cet article