Physiopathologie de l’asthme sévère : quelques avancées, encore beaucoup d’incertitudes

P. Chanez*, A.-S. Gamez**
*Hôpital Sainte-Marguerite, Marseille, **Montpellier

 

Les mécanismes physiopathologiques de l’asthme sévère sont encore mal éclaircis : on n’a pas montré de spécificité histologique de l’asthme sévère ; la voie immunologique favorisant le phénotype lymphocytaire Th2 ne permet pas d’expliquer les caractéristiques de ce type d’asthme ; les raisons de la relative faible réponse de l’asthme sévère aux corticoïdes ne sont pas très claires ; l’augmentation de la musculature lisse et l’épaississement de la paroi des voies aériennes ne sont pas des éléments explicatifs suffisants. Des travaux fondamentaux sont encore nécessaires pour comprendre les mécanismes de la maladie.  

Les cellules inflammatoires infiltrées dans les voies aériennes

Les cellules inflammatoires, dont les mastocytes, les éosinophiles, les macrophages, les neutrophiles et les lymphocytes, sont présentes dans les voies aériennes de la majorité des patients asthmatiques sévères, et elles persistent malgré un traitement par corticoïdes, mais leur lien avec les manifestations cliniques de la maladie reste incertain.

En dépit d’un traitement corticoïde, les phénotypes « inflammatoires » d’asthme sévère sont fréquents et sont caractérisés par la persistance d’une infiltration des voies aériennes par des éosinophiles et/ou des neutrophiles. Cependant, dans quelques situations, on n’observe aucune augmentation du nombre de cellules inflammatoires(1-3). Les facteurs qui contrôlent à la fois l’inflammation éosinophilique et neutrophilique dans l’asthme sévère ne sont pas parfaitement connus. Si l’IL-5, l’éotaxine et d’autres médiateurs peuvent favoriser des infiltrations d’éosinophiles, peu de données sont en faveur d’une plus forte expression (up-regulation) de ces facteurs chimiotactiques dans les asthmes sévères, comparativement aux formes modérées.
Le LTB4, l’IL-8, MIP-1alpha et le TNF alpha sont augmentés dans l’asthme sévère(4), et entraînent un recrutement de neutrophiles et une surexpression des molécules d’adhésion endothéliales.
L’EGRF (Epidermal Growth Receptor Factor), un marqueur de stress/lésion épithéliale, est augmenté parallèlement à la sévérité de la maladie(5). L’expression de l’EGRF dans l’épithélium des bronches est corrélée avec l’IL-8(6), indiquant que l’EGRF peut également contribuer au renforcement de l’inflammation neutrophilique.

À notre connaissance, il n’existe pas de critères histologiques simples qui permettent de différencier les formes sévères des formes modérées d’asthme. Cette absence de différentiation est par ailleurs accentuée par les effets du traitement, les difficultés à obtenir du matériel biologique tissulaire provenant des petites voies aériennes. La chronologie de la modification de ces anomalies est aussi largement inconnue. La comparaison entre les compartiments pulmonaires distaux et proximaux dans l’asthme sévère, en liaison avec des informations cliniques précises, est indispensable pour dire s’il existe un lien entre l’infiltration par des cellules inflammatoires et la sévérité de l’asthme et/ou la persistance de la maladie et pour apprécier dans quelle mesure  les altérations de la sous-muqueuse ou comment les cellules résidentes contribuent à l’induction et à la persistance de l’inflammation.
Par ailleurs, le rôle des mécanismes neurogènes dans la facilitation et/ou l’inhibition de l’inflammation devra être explorée(7).
Enfin, il est essentiel de suivre ces patients et d’effectuer des prélèvements bronchiques à différents moments afin de mieux comprendre l’histoire naturelle de la maladie, de même que les processus inflammatoires et le remodelage.
Nous avons besoin de disposer de modèles animaux, miroirs des phénotypes « asthme sévère » et pouvant refléter l’hétérogénéité de ces patients.
Nous encourageons fortement l’usage de traitements biologiques ciblés chez l’homme pour évaluer le rôle de voies cellulaires spécifiques et la physiopathologie des médiateurs de l’asthme sévère.

L’insuffisance du paradigme Th2

Alors que l’asthme modéré se caractérise par l’implication de l’inflammation allergique ou non, médiée par la voie Th2, avec le recrutement de cellules inflammatoires et une augmentation de la libération de médiateurs(8), le processus immunologique Th2 est souvent inadapté pour expliquer la
persistance de l’asthme sévère chez l’adulte.

Les exacerbations récurrentes dans l’asthme chronique sont souvent associées à des infections, suggérant des anomalies de l’immunité innée. En plus des cytokines ou chémokines de la voie Th2, la surexpression à la fois des éléments innés et de la voie Th1 dans l’asthme sévère a été observée dans de petites études cliniques, suggérant qu’en intervenant sur la voie immunologique innée (TNF alpha par exemple), il est possible d’améliorer l’asthme sévère(9). Ces résultats demandent à être confortés par des études contrôlées plus ambitieuses.
À l’inverse, des essais cliniques faisant intervenir des agents pharmacologiques spécifiques sur la cellule T ont montré des résultats décevants. La persistance de l’inflammation dans l’asthme sévère peut également résulter de déficiences des processus anti-inflammatoires endogènes. Le métabolisme des eicosanoïdes transcellulaires intervient dans les interactions entre les cellules dans les voies respiratoires et génèrent des médiateurs lipidiques qui régulent l’inflammation et les réponses fonctionnelles. Il est intéressant de voir qu’un déficit de  biosynthèse des lipoxines, signaux anti-inflammatoires endogènes, a été mis en évidence
dans l’asthme sévère(10-11). De plus, la production, par les macrophages alvéolaires des patients atteints d’asthme sévère, des autres médiateurs de protection potentiels (PGE2 et 15-HETE par exemple) est plus faible et on observe une altération de l’élimination des cellules inflammatoires apoptotiques(12).
Le développement de petites molécules mimant l’action de certains médiateurs (analogues stables des lipoxines par exemple) pourrait permettre d’étudier l’impact de ces signaux de régulation dans le contrôle ou la réversibilité de l’asthme sévère(13).
D’autres recherches dans ce domaine sont nécessaires, particulièrement pour mieux comprendre le rôle des lymphocytes, des monocytes/macrophages, y compris des cellules dendritiques et les interactions entre Th2, Th1 et les cellules immunologiques effectrices dans l’asthme sévère. Le développement de modèles animaux innovants est souhaitable afin de permettre l’étude de voies ou de cellules spécifiques(14).
Par ailleurs, afin de mieux comprendre les mécanismes immunologiques fondamentaux, des études cliniques utilisant des traitements ciblés (anti-inflammatoires/antioxydants et lipoxines par exemple) sont nécessaires.

La faible réponse des corticoïdes

Une absence complète de réponse aux corticoïdes est très rare dans l’asthme sévère. Le plus souvent, on observe une réponse partielle, que ce soit dans les asthmes cortico-dépendants(15) ou dans les asthmes réfractaires, dans lesquels de fortes doses de corticoïdes inhalés ou de corticoïdes oraux sont nécessaires pour obtenir un contrôle de l’asthme(16).
Cette faible sensibilité aux corticoïdes est multifactorielle, varie selon les phénotypes, change au cours du temps, en fonction des conditions environnementales et peut-être selon les différents types de cellules impliquées ou leurs interactions.
En tout cas, l’utilisation de fortes doses de corticoïdes chez les patients ayant un phénotype d’asthme sévère à éosinophiles entraîne une réponse clinique significative(17). D’autre part, l’utilisation au long cours de fortes doses de corticoïdes inhalés suggère qu’il existe un phénomène de tolérance et la nécessité d’ajouter des corticoïdes oraux dans de nombreuses situations chroniques ou aiguës amène à penser que l’asthme sévère, plus qu’une maladie des voies aériennes proximales, est une maladie systémique.
Dans l’asthme sévère en particulier non allergique, l’utilisation de fortes doses de corticoïdes inhalés et oraux est à l’origine de nombreux effets secondaires, souvent inévitables chez ces patients, du fait de l’absence d’alternatives thérapeutiques.
Aussi, nous avons besoin d’informations complémentaires sur la sensibilité aux corticoïdes dans l’asthme sévère. Il serait utile de mettre en place une étude clinique comportant un grand nombre de patients, avec des phénotypes d’asthme sévère bien identifiés, traités
par des corticoïdes oraux, afin d’évaluer de façon rationnelle l’efficacité de traitements ciblés.
Comme différents types de récepteurs aux corticoïdes ont été récemment identifiés(18), il serait intéressant d’étudier la sensibilité aux corticoïdes à partir de déterminants génétiques potentiels.

Épithélium et cellules musculaires lisses

Des anomalies des cellules épithéliales et du muscle lisse ont été observées dans la majorité des asthmes fatals ou sévères, anomalies qui contribuent vraisemblablement à la bronchoconstriction excessive.
On observe un intérêt croissant pour la connaissance des mécanismes impliqués dans la différenciation et la réparation de l’épithélium bronchique, particulièrement dans l’asthme sévère. Il n’y a pas de différence dans l’expression des marqueurs de prolifération, PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen), dans l’épithélium bronchique des patients sains ou atteints d’asthme léger ou sévère(19), mais on observe une augmentation de l’expression du p21waf (cyclin-dependant kinase inhibitor), qui pourrait expliquer en partie la persistance d’anomalies fonctionnelles de l’épthélium.
L’hyperplasie des cellules caliciformes est un autre trait caractéristique de l’asthme(20). Le TGFb2 qui est produit par l’épithélium (et les cellules de la sous-muqueuse), est augmenté dans l’asthme(21) et peut augmenter l’expression des mucines dans l’épithélium bronchique in vitro(22). L’activation de voie Th2, par le biais de la stimulation de l’IL-4Ra est également susceptible de jouer un rôle. Bien que l’augmentation de l’épaississement de la lamina reticularis soit considérée comme caractéristique de l’asthme(23), le fait que cet épaississement soit plus important dans l’asthme sévère que dans l’asthme léger a été retrouvé.
En tout cas, les cytokines pro-fibrosantes TGFb1 et 2, vraisemblablement éléments clés du processus, semblent spécifiquement augmentés dans les phénotypes d’asthme sévère à éosinophiles(24).
L’augmentation de la taille du muscle lisse bronchique est retrouvée dans les bronches des patients décédés d’asthme et dans les biopsies bronchiques des patients atteints d’asthme sévère(25). Cependant, il n’est pas certain que cela soit dû aux phénomènes d’hyperplasie ou d’hypertrophie. À côté de leur rôle potentiel dans la grande labilité des voies aériennes due à la contraction du muscle lisse activé, les cellules musculaires lisses peuvent aussi contribuer au recrutement de cellules inflammatoires dans les bronches, produisant des cytokines inflammatoires, des chémokines, et l’expression de molécules d’adhésion leucocytaires(26).
Les mécanismes à l’origine de l’augmentation de la taille de la musculature lisse dans l’asthme sévère restent à élucider. Bien que secondaire à la réponse inflammatoire, il est également possible que l’étirement physiologique des voies aériennes contribue à modifier cette structure tissulaire. Si les symptômes de l’asthme sévère peuvent être expliqués par les seules anomalies du muscle lisse, l’utilisation récente de la thermoplastie visant à réduire la musculature lisse bronchique paraissent prometteuses dans l’amélioration significative du contrôle de la maladie mais demandent à être confirmées.
De plus, d’autres études concernant les lésions épithéliales et leur réparation, utilisant particulièrement des systèmes de cultures d’interface air-liquide sur des cellules épithéliales humaines, devraient permettre de savoir quels sont les phénomènes réversibles et/ou interdépendants. Les recherches utilisant de nouvelles techniques pour isoler et cultiver des cellules musculaires lisses humaines et des cellules épithéliales chez des patients asthmatiques sévères et des patients contrôles, sont cruciales afin de mieux comprendre le rôle fondamental de ces cellules dans l’asthme sévère.

Les modifications de la structure bronchique

L’épaississement de la paroi des voies aériennes a été observé chez de nombreux patients atteints d’asthme sévère. Il semble clair que les anomalies parenchymateuses sont également susceptibles d’avoir une influence sur le trouble ventilatoire obstructif de ces patients.
Des autopsies et l’étude de lobes pulmonaires réséqués ont montré que la paroi des voies aériennes distales étaient inflammatoires et épaissies(27). Cependant, les conséquences fonctionnelles de ces modifications de structure sont difficiles à établir ou incertaines. De plus, de récentes études physiologiques et pathologiques
ont suggéré que des lésions pouvaient apparaître au niveau des attaches alvéolaires (associées à une réduction des fibres
élastiques dans l’adventice
des petites bronches et des alvéoles péri-bronchiques), aboutissant à un collapsus des voies aériennes et à une perte de l’élasticité(27-29).
Malheureusement, on manque d’études tissulaires de qualité sur le parenchyme pulmonaire/les attaches bronchiolo-alvéolaires chez les patients atteints d’asthme sévère, du fait des difficultés à obtenir en toute sécurité des biopsies de tissu pulmonaire distal. Par ailleurs, la sensibilité des techniques d’imagerie n’est pas suffisante pour étudier ces zones de manière non invasive. Au bout du compte, les liens entre modifications structurelles et leur impact fonctionnel (physiologique et clinique) sont encore très difficiles à établir. 

Références

1. Gibson PG, Simpson JL, Saltos N. Heterogeneity of airway inflammation in persistent asthma: evidence of neutrophilic inflammation and increased sputum interleukin-8. Chest 2001 ; 119 (5) : 1 329-36.
2. Simpson JL, Scott RJ, Boyle MJ, Gibson PG. Differential proteolytic enzyme activity in eosinophilic and neutrophilic asthma.
Am J Respir Crit Care Med 2005 ; 172 (5) : 559-65.
3. Wenzel SE, Schwartz LB, Langmack EL, Halliday JL, Trudeau JB, Gibbs RL et al. Evidence that severe asthma can be divided pathologically into two inflammatory subtypes with distinct physiologic and clinical characteristics. Am J Respir Crit Care Med 1999 ; 160 (3) : 1 001-8.
4. Howarth PH, Babu KS, Arshad HS, Lau L, Buckley M, McConnell W et al. Tumour necrosis factor (TNFalpha) as a novel therapeutic target in symptomatic corticosteroid dependent asthma. Thorax 2005 ; 60 (12) : 1 012-8.
5. Puddicombe SM, Polosa R, Richter A, Krishna MT, Howarth PH, Holgate ST et al. Involvement of the epidermal growth factor receptor in epithelial repair in asthma. Faseb J 2000 ; 14 (10) : 1 362-74.
6. Hamilton LM, Torres-Lozano C, Puddicombe SM, Richter A, Kimber I, Dearman RJ et al. The role of the epidermal growth factor receptor in sustaining neutrophil inflammation in severe asthma. Clin Exp Allergy 2003 ; 33 (2) : 233-40.
7. Joos GF, Germonpre PR, Pauwels RA. Role of tachykinins in asthma. Allergy 2000 ; 55 (4) : 321-37.
8. Kay AB. Allergy and allergic diseases. First of two parts. N Engl J Med 2001 ; 344 (1) : 30-7.
9. Berry MA, Hargadon B, Shelley M, Parker D, Shaw DE, Green RH et al. Evidence of a role of tumor necrosis factor alpha in refractory asthma.
N Engl J Med 2006 ; 354 (7) : 697-708.
10. Levy BD, Bonnans C, Silverman ES, Palmer LJ, Marigowda G, Israel E. Diminished lipoxin biosynthesis in severe asthma.
Am J Respir Crit Care Med 2005 ; 172 (7) : 824-30.
11. Vachier I, Bonnans C, Chavis C, Farce M, Godard P, Bousquet J et al. Severe asthma is associated with a loss of LX4, an endogenous anti-inflammatory compound. J Allergy Clin Immunol 2005 ; 115 (1) : 55-60.
12. Huynh ML, Malcolm KC, Kotaru C, Tilstra JA, Westcott JY, Fadok VA et al. Defective apoptotic cell phagocytosis attenuates prostaglandin E2 and 15-hydroxyeicosatetraenoic acid in severe asthma alveolar macrophages. Am J Respir Crit Care Med 2005 ; 172 (8) : 972-9.
13. Petasis NA, Akritopoulou-Zanze I, Fokin VV, Bernasconi G, Keledjian R, Yang R et al. Design, synthesis and bioactions of novel stable mimetics of lipoxins and aspirin-triggered lipoxins. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2005 ; 73 (3-4) : 301-21.
14. Beavitt SJ, Harder KW, Kemp JM, Jones J, Quilici C, Casagranda F et al. Lyn-deficient mice develop severe, persistent asthma: Lyn is a critical negative regulator of Th2 immunity. J Immunol 2005 ; 175 (3) : 1 867-75.
15. Bonnans C, Chanez P, Meziane H, Godard P, Bousquet J, Vachier I. Glucocorticoid receptor-binding characteristics in severe asthma.
Eur Respir J 2003 ; 21 (6) : 985-8.
16. Barnes PJ. Corticosteroid resistance in airway disease. Proc Am Thorac Soc 2004 ; 1 (3) : 264-8.
17. Ten Brinke A, Zwinderman AH, Sterk PJ, Rabe KF, Bel EH. "Refractory" eosinophilic airway inflammation in severe asthma: effect of parenteral corticosteroids. Am J Respir Crit Care Med 2004 ; 170 (6) : 601-5.
18. Rhen T, Cidlowski JA. Antiinflammatory action of glucocorticoids-new mechanisms for old drugs. N Engl J Med 2005 ; 353 (16) : 1 711-23.
19. Puddicombe SM, Torres-Lozano C, Richter A, Bucchieri F, Lordan JL, Howarth PH et al. Increased expression of p21(waf) cyclin-dependent kinase inhibitor in asthmatic bronchial epithelium. Am J Respir Cell Mol Biol 2003 ; 28 (1) : 61-8.
20. Aikawa T, Shimura S, Sasaki H, Ebina M, Takishima T. Marked goblet cell hyperplasia with mucus accumulation in the airways of patients who died of severe acute asthma attack. Chest 1992 ; 101 (4) : 916-21.
21. Balzar S, Chu HW, Silkoff P, Cundall M, Trudeau JB, Strand M et al. Increased TGF-beta2 in severe asthma with eosinophilia.
J Allergy Clin Immunol 2005 ; 115 (1) : 110-7.
22. Chu HW, Balzar S, Seedorf GJ, Westcott JY, Trudeau JB, Silkoff P et al. Transforming growth factor-beta2 induces bronchial epithelial mucin expression in asthma. Am J Pathol 2004 ; 165 (4) : 1 097-106.
23. Holgate ST, Davies DE, Lackie PM, Wilson SJ, Puddicombe SM, Lordan JL. Epithelial-mesenchymal interactions in the pathogenesis of asthma. J Allergy Clin Immunol 2000 ; 105 (2 Pt 1) : 193-204.
24. Vignola AM, Chanez P, Chiappara G, Merendino A, Pace E, Rizzo A et al. Transforming growth factor-beta expression in mucosal biopsies in asthma and chronic bronchitis. Am J Respir Crit Care Med 1997 ; 156 (2 Pt 1) : 591-9.
25. Pepe C, Foley S, Shannon J, Lemiere C, Olivenstein R, Ernst P et al. Differences in airway remodeling between subjects with severe and moderate asthma. J Allergy Clin Immunol 2005 ; 116 (3) : 544-9.
26. Johnson SR, Knox AJ. Synthetic functions of airway smooth muscle in asthma. Trends Pharmacol Sci 1997 ; 18 (8) : 288-92.
27. Carroll N, Carello S, Cooke C, James A. Airway structure and inflammatory cells in fatal attacks of asthma. Eur Respir J 1996 ; 9 (4) : 709-15.
28. Gelb AF, Schein A, Nussbaum E, Shinar CM, Aelony Y, Aharonian H et al. Risk factors for near-fatal asthma. Chest 2004 ; 126 (4) : 1 138-46.
29. Mauad T, Silva LF, Santos MA, Grinberg L, Bernardi FD, Martins MA et al. Abnormal alveolar attachments with decreased elastic fiber content in distal lung in fatal asthma. Am J Respir Crit Care Med 2004 ; 170 (8) : 857-62.

Copyright © Len medical, OPA pratique, février/mars 2008

Réagir

Vos réactions

Soyez le premier à réagir !

Réagir à cet article

Les réactions sont réservées aux professionnels de santé inscrits et identifiés sur le site.
Elles ne seront publiées sur le site qu’après modération par la rédaction (avec un délai de quelques heures à 48 heures). Sauf exception, les réactions sont publiées avec la signature de leur auteur.


Lorsque cela est nécessaire et possible, les réactions doivent être référencées (notamment si les données ou les affirmations présentées ne proviennent pas de l’expérience de l’auteur).

JIM se réserve le droit de ne pas mettre en ligne une réaction, en particulier si il juge qu’elle présente un caractère injurieux, diffamatoire ou discriminatoire ou qu’elle peut porter atteinte à l’image du site.