Place de l’ixabépilone dans le traitement des cancers du sein métastatiques

L’ixabépilone (IXP) est un stabilisant des microtubules du cytosquelette (ensemble des filaments protéiques qui s’entrecroisent dans les cellules). Comme les taxanes, mais plus puissamment, elle empêche la dépolymérisation des tubules. Il s’agit d’un analogue de l’épothilone B (remplacement d’un atome d’oxygène par NH) agissant sur la tubuline, protéine structurelle des microtubules.

Cette molécule est indiquée (aux Etats-Unis, car non encore commercialisée en France) dans le traitement des cancers du sein métastatiques (KSM) résistant aux anthracyclines, taxanes, ou capécitabine. La dose préconisée est de 40 mg/m² en perfusion de 3 h toutes les 3 semaines, mais sa toxicité est forte : neutropénie, neuropathie sensitive (réversible en 6 semaines), fatigue et troubles digestifs.

Dans les études de phase II, l’IXP a donné un taux de réponses dans les KSM de 22 à 57 %, selon  qu’elle était administrée en première ligne, ou après taxanes. Sur 113 KSM « triplement réfractaires », c’est à dire. dont les lésions avaient progressé sous anthracyclines, taxanes, et capécitabine, on a obtenu 13 (11,5 %) réponses radiologiques partielles et 15 stabilisations pendant 6 mois.

 L’association IXP-capécitabine est logique du fait de leurs mécanismes d’action différents et de leur toxicité non cumulative. D e fait, cette association s’est révélée supérieure à la capécitabine seule, dans des KSM ayant résisté aux taxanes et anthracyclines, mais le gain de survie spécifique a été modeste  (5 mois au lieu de 4) et l’IXP n’a pas potentialisé la toxicité de la capécitabine. Toutefois, la mortalité induite par le traitement combiné (3,2 %) conduit à contre-indiquer l’IXP en cas de perturbation des épreuves fonctionnelles hépatiques.

L’IXP a l’avantage, par rapport aux taxanes, de ne pas nécessiter de prémédication par les corticoïdes, mais quand même par les antihistaminiques.

L’association de l’IXP au trastuzumab dans les KSM avec récepteurs HER-2 + a donné des résultats comparables à ceux de l’association taxane-trastuzumab.

L’IXP améliore aussi les réponses de la capécitabine seule chez les malades « triple - » , c’est à dire ayant des récepteurs oestrogéniques (RO), progestéroniques, et HER-2 négatifs (survie spécifique de 4 vs 2 mois).

L’IXP a aussi été donnée à titre de chimiothérapie néoadjuvante pour des tumeurs > ou =  3 cm et a obtenu 15 % de disparitions histologiques complètes, et 26 % en cas de RO -, soit un peu mieux que les taxanes.

Au total, cette molécule semble prometteuse, surtout après échec d’autres thérapeutiques.

Dr Jean-Fred Warlin

Référence
Tan AR et Toppmeyer DL. : Ixabepilone in metastatic breast cancer ; complement or alternative to taxanes ? Clin Cancer Res., 2008; 14(21): 6725-9.

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