Quand les TOCs font de la résistance…

Les premières causes de résistance médicamenteuse sont le manque d’observance ou un dosage insuffisant. Pour ce dernier, les doses optimales ont été définies pour les ISRS (inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine) (base du traitement des TOCs) avec un délai bien établi de 12 semaines avant d’évaluer leur efficacité. Il existe cependant toujours une divergence dans la littérature à propos de la périodicité de la titration (de quelques jours à 6 semaines). Cela dit, une étude portant sur les habitudes de prescription dans 15 pays a montré que l’usage des ISRS en première ligne (la fluoxétine et la fluvoxamine sont les plus prescrits) n’est pas réellement ancré. Enfin, une méta-analyse de 2005 a souligné que la clomipramine offre des résultats légèrement supérieurs aux ISRS. « Cependant, comme elle est moins tolérée, elle devrait être utilisée plutôt en deuxième intention », signale Nicolas Baup (Paris). Avant de passer à la deuxième ligne, il est cependant recommandé de maintenir les doses initiales pendant plusieurs mois et, si nécessaire, envisager une décroissance très progressive, de 10 à 25 % de la dose tous les 2 mois jusqu’à la dose minimale efficace. La durée du traitement est incertaine mais les différentes guidelines préconisent un minimum de 12 mois, voire 2 ans selon l’American Psychiatric Association. Le risque de rechute entre 8 et 12 semaines est par ailleurs de 50 à 75 % en cas d’arrêt, mais on constate le plus souvent une amélioration à la réintroduction du traitement arrêté.

Il existe cependant des facteurs prédictifs de réponse, bonne ou mauvaise. Pour les facteurs prédictifs d’une bonne réponse, il s’agira plutôt du sexe féminin, de l’âge précoce de survenue du TOC surtout en cas d’antécédents psychiatriques familiaux et des TOCs avec obsessions de contamination, pensées agressives, sexuelles ou religieuses. Les facteurs prédictifs de mauvaise réponse sont les TOCs avec faible niveau d’insight, les TOCs accumulateurs ou avec obsessions de symétrie et les TOCs associées à des tics, ces derniers semblant mieux répondre aux antipsychotiques.

Quelles stratégies en cas de pharmacorésistance ?

La résistance ou non-réponse est définie par une réduction de 25 à 35 % du score Y BOCS, ce qui représente environ 40 % des patients, tandis que la rémission est définie par un Y BOCS <16 sur 40.

La première option lorsqu’on observe une résistance pourrait être l’association d’un ISRS ou de clomipramine avec un antipsychotique. Mais les résultats sont variables en fonction des études, 1/3 environ des patients résistants seraient répondeurs à l’association avec un antipsychotique, quel qu’il soit, la rispéridone et l’aripiprazole à des doses plutôt faibles ressortant cependant plus fréquemment dans les études.

L’association clomipramine et ISRS, notamment le citalopram et l’escitalopram, est par contre préférée par Nicolas Baup car moins sédative. L’association clomipramine -sertraline a également montré une efficacité intéressante.

Autre option, la stratégie d’augmentation des doses d’ISRS pour atteindre des doses parfois élevées (60 mg pour l’escitalopram, 120 mg pour la fluoxétine, 150 mg pour la fluvoxamine, 100 mg pour la paroxétine, 400 mg pour la sertarline et 300 mg pour la clomipramine), hors AMM notamment du fait des risques d’allongement de l’espace QT est également citée dans de nombreuses recommandations.

Enfin, de nouvelles pistes thérapeutiques ont été explorées : la memantine, le rulizole, la kétamine, l’ondansetron, la mirtazapine, le topiramate ou la prégabaline, avec des succès variables.

Et les techniques de stimulation ?

La stimulation magnétique transcrânienne du cortex préfrontal, dorsolatéral droit ou gauche, ou du cortex orbitofrontal par exemple, est peu invasive et s’est révélée efficace dans de nombreuses études. Mais les formes de TOCs avec une dimension thymique associée auraient plus tendance à répondre que les autres tandis que la stimulation trancrânienne profonde offre plus de 40 % de réponses. La stimulation à courant direct (tDCS), plus nouvelle et qui peut cibler de nombreuses régions, offre des possibilités supplémentaires. La stimulation cérébrale profonde a également montré des résultats probants avec des améliorations parfois spectaculaires, y compris chez des patients ultra-résistants. Enfin, la chirurgie lésionnelle (capsulotomie antérieure, cingulotomie) offre des résultats intéressants avec un nombre de répondeurs souvent supérieur à 50 %.

Cela dit, quel que soit le traitement proposé, les techniques cognitivo-comportementales et la psychoéducation restent indispensables en complément en cas de TOC résistant.

En cas de TOC avec trouble bipolaire (17 % des cas), les recommandations préconisent l’adjonction d’un thymorégulateur lorsque les symptômes obsessionnels accompagnent un épisode dépressif, un thymorégulateur avec un antipsychotique ou un ISRS à faible dose lorsque le TOC évolue indépendamment de l’épisode bipolaire et un thymorégulateur avec un antipsychotique et/ou un ISRS à faible dose en cas de manie induite par les ISRS.

Dr Dominique-Jean Bouilliez

Référence
Baup N : Psychopharmacologie de la résistance dans les TOCs. 18ème congrès de l’Encéphale (Paris) : 22-24 janvier 2020.

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