Quand un variant rencontre un autre variant…

Le polymorphisme génétique au locus 8q24 est associé à une augmentation du risque de cancer prostatique pour les populations caucasiennes. Chez les porteurs de ce variant, l’agressivité des tumeurs au moment du diagnostic peut être influencée par des facteurs hormonaux génétiquement déterminés. Le micro-environnement hormonal constitue  en effet un facteur de modulation de l’agressivité tumorale des cancers de prostate avancés.

Les concentrations d’androgènes actifs dans la prostate sont déterminées par le taux d’androgènes circulants, mais aussi par la transformation intraprostatique (intracrine) d’androgènes à partir de précurseurs androgéniques circulants. L’aromatase (CYP19) et la 5 alpha-réductase (SRD5A2) participent à ce métabolisme intra-prostatique de la testostérone. Il se trouve que l’activité biologique de ces deux enzymes peut aussi être influencée par des variations génétiques individuelles.

Alors que se passe-t-il quand ces variants se rencontrent chez un même patient ? C’est la question à l’origine d’une étude réalisée sur 300 patients présentant un cancer avancé (55 % métastatiques) justifiant une déprivation androgénique, et dont le PSA était compris entre 25 et 1 500 ng/mL. La fréquence des variants génétiques de l’aromatase (rs1870050/CYP) et de la 5 alpha-réductase (V89L/SRD5A2) a été analysée pour ces patients.

Les patients à risque 8q24, région 1 et porteur du variant de la 5 alpha-réductase  homozygote ont, au moment du diagnostic, un cancer plus avancé métastatique (odds ratio=3,3 ; intervalle de confiance à 95 % de 1,3 à 8,8 ; p=0,001) et un taux de PSA moyen supérieur. Par contre, aucune corrélation n’a été observée chez les porteurs du variant de l’aromatase.

Les auteurs concluent que chez les patients ayant un cancer avancé nécessitant une déprivation androgénique et porteur du variant de la 5 alpha-réductase à forte activité (homozygote), il peut être nécessaire de réduire le plus possible le niveau des androgènes résiduels surrénaliens afin de diminuer leur métabolisme intracrine. Un blocage androgénique complet peut alors être indiqué chez ces patients.

Dr Roseline Péluchon

Référence
Roupret M et coll. : Impact des polymorphismes génétiques de métabolisme intraprostatique de la testostérone sur la gravité des cancers de la prostate avancés, traités par déprivation androgénique première. 103ème Congrès Français d’Urologie (Paris) : 18-21 novembre 2009.

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