Qu’apporte la midostaurine dans le traitement de la leucémie aiguë myéloïde FLT3 mutée ?

Le pronostic des leucémies aiguës myéloïdes (LAM) est très hétérogène et les anomalies cytogénétiques constituent un élément capital. Cependant 50 % des patients ont un caryotype normal et c’est alors leur profil moléculaire qui permet d’apprécier la gravité.
FLT3 (FMS-like tyrosine kinase) est un récepteur tyrosine kinase transmembranaire exprimé sur les cellules souches et les progéniteurs hématopoïétiques. La grande majorité des mutations de FLT3 consiste en une duplication interne de son domaine juxta-membranaire (FLT3-ITD, pour internal tandem duplication), observée dans 20 à 25 % des LAM, conduisant à une activation constitutive. Cette mutation influence peu l’obtention d’une rémission complète (RC), mais est associée à un risque élevé de rechute précoce. Plus rarement (7 % des cas), il peut exister une mutation du domaine tyrosine kinase (FLT3-TKD), dont l’impact pronostique est moindre.

Les inhibiteurs de FLT3 sont actifs sur les mutations FLT3-ITD et les mutations FLT3-TKD.

La midostaurine est un inhibiteur de kinase multicible par voie orale qui a montré  dans un essai de phase 1b une synergie avec la chimiothérapie chez les patients atteints de LAM mutée FLT3.

L’article rapporte les résultats d’un essai phase 3 conduit par le CALGB (RATIFY), multicentrique (17 pays), randomisé, évaluant contre placebo (pbo), l’effet sur la survie de l’addition de midostaurine (mido) à une chimiothérapie standard dans les LAM de novo FLT3 mutées chez des adultes de moins de 60 ans.

Le traitement d’induction consiste en 3 jours de daunorubicine + 7 jours d’aracytine + mido 50 mg x 2 de J8 à J21 ou pbo. La mido est arrétée en cas d’allongement du QT > 500 msec ou de toxicité non hématologique  grade 3/4. La moelle est contrôlée à J21 et un 2ème cycle d’induction est administré en cas de blastose persistante > 5 %. En cas de RC, 4 cures de consolidation sont réalisées par aracytine haute dose + mido 50 mg x 2 de J8 à J21 ou pbo. En cas de RC persistante après consolidation, un traitement de maintenance est prévu avec mido 50 mg x 2, 12 jours /mois x 12 mois ou pbo. L’indication de greffe allogénique est laissée à l’appréciation des investigateurs.

Ont été inclus 717 patients FLT3 mutés (214 FLT3-ITD charge allélique haute, 341 FLT3-ITD charge allélique faible, 162 FLT3-TKD). Une 2ème induction a été réalisée chez 182 patients (groupe mido 81, groupe pbo 101). Chez 38 patients le traitement a été arrêté après RC et 29 ont été allogreffés. Les effets secondaires étaient ceux habituellement observés au cours des chimiothérapies intensives des LAM. Il y avait plus d’anémies grade 3/4 dans le groupe mido (92,7 %) que dans le groupe pbo (87,8 %) et plus d’éruptions cutanées  grade 3/4 dans le groupe mido (14,1 %) que dans le groupe pbo (7,6 %). Le délai reconstitution hématopoïétique à plus de 500 polynucléaires/mm3 était identique dans les 2 groupes (26 jours), de même que pour celle à plus de 100 000 plaquettes/mm3 (21 jours).

Pas plus de rémissions complètes mais moins de rechutes et plus longue survie

Les taux de RC ne sont pas significativement différents dans les 2 groupes (mido 58,9 %, pbo 53,5 %). La médiane de survie  est de 74,7 mois dans le groupe mido vs 25,6 mois dans le groupe pbo. La survie à 4 ans est de 51,4 % dans le groupe mido vs 44,3 % dans le groupe pbo, sans différence entre les sous-groupes FLT3-ITD et FLT3-TKD. La médiane de survie sans évènement (EFS) est de 8,2 mois dans le groupe mido vs 3 mois dans le groupe pbo, liée au fait que les patients sous mido ont une réduction de 21,6 % du risque d’avoir un évènement (échec de RC, rechute, décès). L’EFS à 4 ans est de 28,2 % dans le groupe mido vs 20,6 % dans le groupe pbo, avec un bénéfice identique pour les sous-groupes FLT3-ITD et FLT3-TKD. La médiane de survie sans maladie (DFS) est de 26,7 mois dans le groupe mido vs 15,5 mois dans le groupe pbo, liée au plus faible risque de rechute dans le groupe mido. Une greffe allogéniquea été réalisée chez 57 % des patients,  en 1ère RC dans  28,1 % du groupe mido (101 patients) et 22,7 % du groupe pbo (81 patients), avec une médiane de survie non atteinte dans les 2 groupes.

L’importance de la greffe allogénique ayant été démontrée dans les études rétrospectives chez les patients FLT3 mutés, une analyse sensibilisée sur la survie jusqu’au moment de l’allogreffe a montré dans le groupe mido une réduction du risque de décès de 24,3 % et une survie à 4 ans de 63,7 % vs 55,7 % dans le groupe pbo (différence non significative).

Compte tenu de la grande hétérogénéité des effectifs de patients en induction, en consolidation, en maintenance, de ceux qui ont eu un traitement incomplet ou qui ont arrêté le traitement, de ceux qui ont été mis en RC ou non,  de ceux qui ont progressé, de ceux qui ont été allogreffés, l’objectif principal de l’étude ne pouvait être que la survie. L’étude démontre que l’addition de mido à la chimiothérapie standard des LAM mutées FLT3 entraîne une diminution du risque de décès, un allongement de la survie, avec moins d’évènements et un moindre risque de rechute.

La midostaurine a été approuvée par la FDA aux USA dans le traitement de 1ère ligne des LAM de l’adulte FLT3 mutées en association avec le traitement standard daunorubicine-aracytine en induction et aracytine en consolidation. Il n’est pas approuvé à ce jour en Europe par l’EMA. Si le bénéfice est appréciable et bienvenu, il reste modeste, comme cela apparait sur les courbes de survie. Il est possible que du fait de son action multicible, l’effet de la midostaurine s’étende au-delà de l’inhibition de FLT3. D’autres inhibiteurs de FLT3 (quizartinib, gilteritinib, crenolanib) font l’objet d’études phase 3, en 1ère ligne, dans les rechutes, en post-allogreffe.

Mais la mutation FLT3 n’étant pas une mutation « driver », il est peu probable que le traitement par inhibiteur de FLT3 parvienne à être curatif.

Pr Gérard Sébahoun

Référence
Stone RM et coll : Midostaurin plus Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 Mutation. N Engl J Med, 2017 ; publication avancée en ligne le 23 juin. DOI: 10.1056/NEJMoa1614359

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