Quel traitement optimal pour éradiquer la leucémie à tricholeucocytes ?

Le traitement standard de la leucémie à tricholeucocytes par analogue des purines donne des taux de rémission complète (RC) de 75 à 90 % mais des rechutes surviennent avec une médiane de 4,5 à 16 ans selon la population de patients. La reprise d’un traitement par analogue des purines permet encore d’obtenir des RC, mais avec des taux et des durées de réponse moindres. Le rituximab en monothérapie n’a qu’une faible activité, mais combiné à un analogue des purines, il peut augmenter le taux de RC et éliminer une maladie résiduelle minime (MRD). Une étude de phase II a montré qu’après une cure de cladribine suivie un mois après de 8 rituximab hebdomadaire permettait d’obtenir 100 % de RC, une survie sans échec de 95 % à 5 ans avec une MRD médullaire négative dans 76 % des cas à la fin du traitement par rituximab.

L’étude rapportée teste l’association cladribine + rituximab en simultané, par comparaison à la cladribine suivie de rituximab au moins 6 mois après et en cas de MRD sanguine positive.

Les 68 patients inclus sont naïfs d’analogue des purines et de rituximab, et relèvent d’une indication thérapeutique du fait d’une cytopénie, d’une lymphocytose, d’une splénomégalie symptomatique, d’infections récurrentes. Ils sont randomisés entre cladribine 0,15 mg/kg en perfusion IV de 2 heures, avec soit rituximab 375 mg /m2/semaine x 8 en simultané (C+RS), soit rituximab différé à plus 6 mois (C+RD) après constatation d’une MRD sanguine positive. L’objectif primaire est de savoir si l’association cladribine + rituximab permet d’abaisser la MRD à 6 mois.

Une éradication de la maladie résiduelle à 6 mois dans 97 % des cas dans le groupe cladribine + rituximab simultané

A 4 semaines, 62 % des patients du groupe C+RS avaient une MRD négative vs 9 % du groupe cladribine monothérapie. L’évaluation de la MRD par cytométrie en flux sur ponction médullaire était plus sensible qu’en immunohistochimie ou qu’en cytométrie en flux sur sang et aucun patient MRD négative en cytométrie en flux sur ponction médullaire n’était positif avec les 2 autres techniques. A 6 mois, le taux de RC MRD négative est de 97 % dans le groupe C+RS vs 24 % dans le groupe C+RD. A 6 mois mais avant le rituximab différé dans le groupe C+RD, 1 patient était en RC mais avec MRD positive en immunohistochimie ; 4 autres patients sont devenus MRD négative en cytométrie sur sang entre 7 et 10 mois ; 3 autres patients ont obtenu une RC MRD négative entre 18 et 54 mois. Au total 97 % (33/34) des patients du groupe C+RS ont obtenu une RC MRD négative vs 32 % (11/34) des patients du groupe C+RD après monothérapie par cladribine. Seulement 3 % (1/33) des patients du groupe C+RS est devenu MRD positif en cytométrie sur aspiration médullaire versus 64 % (7/11) du groupe C+RD avant administration du rituximab différé.

La survie médiane MRD négative dans le groupe cladribine monothérapie est de 72 mois et n’est pas atteinte dans le groupe C+RS. La seule rechute dans le groupe C+RS concernait un patient pour lequel le diagnostic avait été posé 23 ans auparavant et qui avait été traité par interféron : il était MRD négative à 1 et 6 mois, mais pas à 18 mois.

Pour les patients qui ont été suivis en cytométrie de flux sur sang, la durée médiane de MRD négative est aussi plus importante dans le groupe C+RS par rapport au groupe cladribine-monothérapie (non atteinte vs 78,5 mois). Chez les patients évaluables ayant reçu du rituximab en différé, le délai médian d’indication du rituximab a été de 9 mois et 67 % (14/21) sont devenus MRD négative, moins que les 33/34 du groupe C+RS.

Tous les patients ont été victimes d’une certaine toxicité, avec des cytopénies sans différence significative entre les 2 groupes, et des toxicités non-hématologiques de grade 1-2.

En conclusion, l’administration concomitante de cladribine + rituximab se montre supérieure à une monothérapie par cladribine en taux de RC MRD négative (97 % vs 33 %) et en durée (médiane non atteinte vs 72 mois). Le rituximab en différé permet aussi d’obtenir des MRD négatives, mais avec des taux et des durées moindres. Bien que la MRD sanguine utilisée pour déclencher le rituximab différé, ait permis d’obtenir de fréquentes négativations de MRD, une administration plus précoce du rituximab différé pourrait être étudiée. Une question essentielle est de savoir si la MRD affecte le devenir à long terme de la leucémie à tricholeucocytes. En raison d’un suivi limité, les études de cladribine en 1ère ligne n’évaluent pas la survie sans rechute. Si l’élimination de la MRD prévient une éventuelle rechute et la nécessité de reprendre un traitement, les efforts doivent se porter vers une élimination précoce de la MRD, peut-être en associant anticorps anti-CD20 et traitement ciblé comme le vemurafenib ou le moxetumomab pasudotox.

Pr Gérard Sébahoun

Référence
Chihara D et coll. : Randomized Phase II Study of First-Line Cladribine With Concurrent or Delayed Rituximab in Patients With Hairy Cell Leukemia. J Clin Oncol., 2020 publication avancée en ligne le 28 février. DOI doi.org/10.1200/JCO.19.02250

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