Quelle efficacité des traitements anti ostéoporose au long cours ?

L’ostéoporose est définie comme étant une réduction et une altération de la micro architecture osseuse, amenant à une fragilité osseuse et à un risque accru de fractures. Plus de 40 millions d’américains, âgés de plus de 50 ans, présentent une ostéoporose et près de 2 millions souffrent, chaque année, d’une fracture ostéoporotique ou faisant suite à un à traumatisme minime. Les conséquences en sont des douleurs, une invalidité, une moindre qualité de vie, voire, en cas de fractures de hanche ou de rachis, une augmentation de la mortalité.

Plusieurs traitements anti ostéoporose (ODT) ont fait la preuve de leur efficacité à court terme, jusqu’à 3 ans. Les bisphosphonates, le dénosumab, le tériparatide et l’abaloparatide diminuent l’incidence, tant des fractures non vertébrales, que des fractures vertébrales radiologiques et cliniques. Les bisphosphonates et le dénosumab sont aussi efficaces en diminuant le risque de fracture de hanche. Toutefois, les bénéfices et la dangerosité des ODT à long terme restent mal définis. Une récente recommandation de l’American College of Physicians préconise un traitement de 5 ans seulement, par bisphosphonates ou dénosumab, en vue de réduire le risque de fracture de hanche ou du rachis chez les femmes ostéoporotiques et suggère que les patientes à haut risque pourraient bénéficier d’un traitement plus prolongé. Mais, à long terme, la prise de bisphosphonates tend à augmenter le risque fracturaire en inhibant la réparation des micro dommages osseux, d’où la proposition d’arrêts provisoire avant reprise éventuelle, encore dénommés « vacances thérapeutiques ». Il n’en va pas de même pour le dénosumab dont l’arrêt est suivi rapidement d’une perte osseuse.

35 essais cliniques et 13 études observationnelles contrôlées

Une revue systématique a été menée afin de préciser les effets au long cours des divers ODT, l’impact des traitements continus vs ceux avec arrêts temporaires et d’analyser l’influence propre du patient, de la nature de l’os et des différentes drogues. Les éléments de cette revue ont été issus des principales banques de données informatiques, de janvier 1995 à octobre 2018, ainsi que de revues systématiques publiées à ce sujet depuis 2012. Ne furent inclus que les publications de langue anglaise, ayant enrôlé des femmes ménopausées, très rarement des hommes, traités préventivement. Les malades souffrant d’ostéoporose secondaire étaient exclus de l’enquête. Les ODT retenus étaient ceux approuvés par la FDA. Deux lecteurs indépendants recueillirent les données, en vérifièrent l’authenticité, analysèrent les risques de biais et déterminèrent la qualité des preuves.

Sur 8 356 publications identifiées, 61 furent éligibles. Parmi elles, on notait 35 essais cliniques et 13 études observationnelles contrôlées. Tous concernaient des femmes ménopausées. Le diagnostic d’ostéoporose était le plus souvent porté après étude de la densité minérale osseuse (DMO) ou sur des antécédents de fractures vertébrales. L’âge moyen des participantes se situait vers 72 ans.

Alendronate, raloxifène, acide zolédronique, ou traitement estroprogestatif

Chez des femmes ostéopéniques ou ostéoporotiques, sans antécédent de fracture vertébrale, un traitement de 4 ans par alendronate, vs placebo, réduisit l’incidence des fractures vertébrales radiologiques (Hazard Ratio [HR] = 0,56 ; intervalle de confiance à 95 % de 0,39 à 0,80), le niveau de preuve étant élevé. Par contre, il ne modifia pas, de façon significative, le nombre de fractures non vertébrales (HR = 0,88 ; IC95 de 0,74 à 1,04 ; niveau de preuve faible), ni celui des fractures de hanche (HR = 0,79 ; IC95 de 0,43 à 1,44) ; faible niveau de preuve).

Le raloxifène administré pendant 4 ans, vs placebo, réduisit également le risque de fractures vertébrales radiologiques (RR = 0,64 ; IC95 de 0,53 à 0,70) et cliniques (RR = 0,58 ; IC95 de 0,43 à 0,79) mais ne modifia pas le risque de fractures non vertébrales ou de hanche.

Chez les femmes âgées ostéopéniques ou ostéoporotiques, un traitement de 6 ans par acide zolédronique a aussi été efficace, vs placebo, en réduisant les fractures cliniques (HR = 0,73 ; IC95 de 0,60 à 0,90 ; niveau de preuve moyen), y compris les fractures non vertébrales et vertébrales.

De même, la prise d’un traitement oestro progestatif pendant 6 ans ou par œstrogènes seuls pendant 7 ans a été aussi bénéfique sur les fractures cliniques, y compris celles de hanche. Les données ont manqué pour apprécier l’intérêt du dénosumab à long terme, tout comme l’efficacité des traitements séquentiels associant différents ODT.

Quels effets secondaires ?

Huit études observationnelles ont révélé que l’alendronate pendant une longue durée, comme d’autres médicaments de la classe des bisphosphonates, augmentait le risque de fractures atypiques, sub trochantériennes et fémorales (niveau de preuve faible) ainsi que celui d’ostéonécrose de la mâchoire (niveau de preuve faible également). Par contre, il ne semble pas que l’alendronate au long cours accroisse le risque de fibrillation ou de flutter auriculaire. Un traitement prolongé par raloxifène est associé à un risque 3 fois plus élevé de thromboses veineuses profondes et à un risque 4 à 5 fois plus grand d’embolies pulmonaires. Les œstrogènes ou l’association oestro progestatifs, quant à eux, majorent le risque de maladies CV, de troubles cognitifs et, pour l’association, de cancer du sein invasif. Enfin, les effets à long terme du dénosumab, fautes d’études à ce sujet, restent non définis.

Et après 3 et 5 ans ?

Chez les femmes ménopausées ayant reçu préalablement 5 ans d’alendronate, 2 essais ne purent démontrer que la poursuite du traitement, vs son arrêt, réduisait la survenue de fractures non vertébrales, les résultats étant plus imprécis en ce qui concerne les fractures vertébrales. Il en alla pareillement après 3 ans d’acide zolédronique qui ne diminua pas le risque de fractures non vertébrales ou vertébrales cliniques mais qui a cependant réduit le risque de fractures vertébrales radiologiques (OR = 0,51 ; IC95 de 0,26 à 0,98). En analyse post hoc, ni la DMO initiale, ni l’existence de fractures vertébrales radiologiques ne modifièrent l’effet d’un arrêt d’un traitement par alendronate, vs sa poursuite.

Au total, des essais au long cours vs placebo, menés chez des femmes antérieurement non traitées par ODT, démontrent que la prise pendant 4 ans d’alendronate réduit le risque de fractures vertébrales et non vertébrales en cas d’ostéoporose et qu’un traitement de 6 ans par acide zolédronique est également efficace, en cas d’ostéoporose comme d’ostéopénie, au prix d’un risque, minime, de survenue de fractures fémorales atypiques ou d’ostéonécrose de la mâchoire. Les essais ayant tenté de comparer poursuite de traitement par ODT vs leur arrêt après 3 à 5 ans ont fourni des résultats plus disparates, d’autant qu’il n’existe pas, à ce jour, de données précisant les facteurs susceptibles d’influer, à long terme, sur le risque fracturaire. Ainsi donc, tenter d’évaluer la balance bénéfices/risques des traitements prolongés par bisphosphonates reste aléatoire.

Du pain sur la planche…

Cette revue systématique doit être associée à plusieurs réserves. Peu de travaux ont comparé traitements prolongés et vacances thérapeutiques. Nombre d’entre eux avaient une puissance statistique limitée, au moins pour la survenue de fractures cliniques. Ils ont porté sur des femmes âgées en bonne santé, ménopausées et donc la généralisation directe des résultats est difficile d’autres types de population. L’hétérogénéité des publications a été grande. Enfin, le rapport bénéfices / risques de la poursuite très prolongée des ODT reste à déterminer… Afin de guider la prise future de décisions, des recherches ultérieures devront être menées, concernant, en autre, les traitements séquentiels vs les traitement continus et l’impact de « vacances thérapeutiques ». Devront aussi être étudiés d’autres populations, dont celle masculine, celle des femmes très âgées, de plus de 80 ans et celle des personnes présentant des comorbidités multiples. Enfin, devra être précisé plus finement le rapport bénéfices / risques de telles pratiques.

Dr Pierre Margent

Référence
Fink HA et coll.: Long-Term Drug Therapy and Drug Discontinuations and Holidays for Osteoporosis Fracture Prevention : a Systematic Review. Annals of Internal Medecine 2019. Publication en ligne le 23 avril 2019.

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