Quels enseignements tirer des échecs de développement des traitements de la maladie d’Alzheimer ?

Tirer des enseignements positifs sur la manière de développer de nouveaux médicaments contre la maladie d’Alzheimer (MA), à partir des échecs récents de traitements potentiels à des stades tardifs de développement : c’est ce que propose cette semaine Dennis Selkoe (Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, USA) dans une perspective de Nature Medicine.

Les traitements actuels de la maladie d’Alzheimer ne traitent que les symptômes, et aucun médicament n’a été commercialisé depuis la mémantine. Depuis lors, les échecs se sont succédé. Chacun se souvient notamment de l'arrêt du développement du semagacestat, annoncé il y a un an, un médicament-candidat visant à réduire la formation des plaques amyloïdes dans le cerveau par inhibition de la gamma secrétase. De vives critiques se sont ensuivies contre cette voie de recherche.

Le scientifique clarifie certains points de controverse sur la biologie de la MA et décrit les raisons possibles de l’échec en phase clinique tardive de certains médicaments en développement visant à réduire l’agrégation du peptide amyloïde Aß. Il montre qu’aussi bien les plaques que les oligomères d’amyloïde Aß sont impliqués dans la maladie, aucune des hypothèses ne s’excluant mutuellement. Mécanismes qui ne sont bien sûr pas les seuls en cause, et les relations entre les protéines tau et APP sont le sujet de nombreuses recherches rendues possibles par l’utilisation de souris doublement transgéniques porteuses de mutations des 2 protéines. Les modèles actuels de maladie d’Alzheimer chez la souris ne sont toutefois pas adéquats, relève Dennis Selkoe, et ne permettent d’étudier que certains aspects de la maladie.

Les récents échecs ne sont pas prédictifs du futur. « Un examen attentif des derniers essais de phase 3 ne fournit aucune preuve que la cible était le problème », assure le chercheur, donnant les exemples du tramiprosate, du R-flurbiprofen et du semagacestat. Dans ce dernier cas, la toxicité vis-à-vis du récepteur Notch pourrait être évitée par des inhibiteurs d’un indice thérapeutique supérieur ou des modulateurs de la gamma secrétase. Traiter le plus tôt possible des patients peu affectés, susceptibles de présenter les plus grands bénéfices cliniques, voire même des sujets pré-symptomatiques dans un deuxième temps, est un principe majeur à respecter, validé non seulement par des résultats précliniques mais également suggéré par de premiers résultats chez l’homme. Mais quelle voie privilégier ?

Continuer à cibler la voie Aß de différentes façons, pour ralentir le processus de la maladie, et poursuivre les autres approches en particulier la protéine tau et l’inflammation.

Dennis Selkoe se montre optimiste : « la situation de la recherche sur la MA est loin d’être sombre, quoiqu’elle puisse sans doute être meilleure ». Il demande aux media, dans l’intérêt des malades et de leurs familles, d’éviter tout sensationnalisme autour de résultats trop précoces qui peuvent s’avérer décevants par la suite, même si un succès thérapeutique relativement proche n’est pas exclu.

Dominique Monnier

Références
Selkoe DJ : Resolving controversies on the path to Alzheimer’s therapeutics.
Nature Medicine 2011;17: 1060-1065.

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