L. DU PASQUIER,

Service de médecine interne, Centre Hospitalier National d’Ophtalmologie des Quinze-Vingts, Paris

 

Les myopathies endocrines traduisent le retentissement musculaire d’un excès ou d’un déficit hormonal et leur traitement repose sur la normalisation du bilan hormonal. L’enjeu est d’évoquer le diagnostic devant des tableaux cliniques de signes et d’intensité variables, la plainte musculaire pouvant être le premier symptôme rapporté par le patient.

La plupart des pathologies endocriniennes sont susceptibles d’entraîner une atteinte du tissu musculaire. Les manifestations dues à un dysfonctionnement hormonal ont en commun une présentation clinique souvent peu spécifique, centrée sur la faiblesse musculaire. L’intensité en est le plus souvent modérée, mais des formes sévères existent.
La symptomatologie musculaire peut être au premier plan, révélant la pathologie endocrinienne qu’il faut alors savoir évoquer. Un bilan endocrinien simple, basé sur la clinique permet dans ce cas d’orienter le patient. Le plus souvent, la pathologie endocrinienne est connue et l’enjeu est de savoir y rattacher une atteinte musculaire franche, sans méconnaître pour autant les formes frustes.

Les myopathies d’origine thyroïdienne

La glande thyroïde est un véritable centre régulateur du métabolisme et ses effets portent sur de nombreux organes. L’action musculaire des hormones thyroïdiennes repose sur de multiples effets physiologiques : activation des enzymes mitochondriales, des pompes Na-K-ATPase membranaires, du catabolisme protidique, de la dégradation des acides gras, des enzymes de la glycolyse et de la glycogénolyse. La synthèse de la thyroxine (T4) et de la tri-iodothyronine (T3) par les follicules thyroïdiens est sous le rétrocontrôle de la TSH hypophysaire.Les dosages de 2e ou de 3e génération actuellement utilisés pour déterminer les taux sériques de TSH (TSH ultrasensible ou TSHus) sont sensibles et robustes et ils permettent un excellent dépistage des dysfonctionnements thyroïdiens.

Hypothyroïdie

L’insuffisance thyroïdienne ou hypothyroïdie est la pathologie hormonale dont la prévalence est la plus forte. Dans la population générale, elle touche 3 % des hommes et 7,5 % des femmes (1). Elle est exceptionnellement secondaire à une insuffisance thyréotrope. L’hypothyroïdie primaire acquise est le plus souvent d’origine auto-immune, et plus rarement d’origine iatrogène (traitement par iode 131, amiodarone, cytokines…).
Au stade initial, les symptômes sont non spécifiques, à type de crampes musculaires et au plan cognitif, présence d’une lenteur d’idéation. Progressivement, le myxoedème se développe, il réalise une infiltration ferme et élastique cutanéo-muqueuse, donnant un aspect très évocateur dès l’inspection.

Les manifestations musculaires de l’hypothyroïdie touchent 40 à 80 % des patients.

Les manifestations musculaires de l’hypothyroïdie touchent 40 à 80 % des patients selon les études. Elles peuvent être précoces ou tardives. Les symptômes comportent une fatigabilité musculaire proximale et des crampes parfois associées à des contractures sévères. Le myxoedème est responsable d’un empâtement des masses musculaires avec parfois une pseudo-hypertrophie : c’est le syndrome de Hoffman, qui associe une hypothyroïdie, des crampes et contractures musculaires et une augmentation du volume musculaire. La décontraction musculaire est lente, responsable d’un allongement du réflexe achilléen, caractéristique mais non spécifique. Un syndrome canalaire au niveau du canal carpien peut également être retrouvé. Enfin, la myopathie hypothyroïdienne peut être exacerbée par la prise de statines. De rares cas de rhabdomyolyse ont été décrits.
Biologiquement, les CPK sont souvent élevées jusqu’à dix fois la normale. L’électromyogramme (EMG) est le plus souvent normal.
Rarement, il existe une activité spontanée à l’insertion, à type de salves pseudo-myotoniques.
Au cours de la contraction, l’EMG peut retrouver des potentiels microvoltés et brefs, avec augmentation du nombre de potentiels polyphasiques.
La biopsie musculaire montrerait des altérations non spécifiques parallèles à la sévérité de l’atteinte clinique (2,3).
Le diagnostic est réalisé par la constatation d’une TSH élevée associée à une T4 libre diminuée.
Le traitement repose sur l’opothérapie substitutive avec les précautions d’usage visant à prévenir une décompensation coronarienne ou cardiaque chez un patient à risque. Le retour à l’euthyroïdie permet la disparition progressive des signes musculaires qui vont parfois mettre des mois à s’estomper.

Hyperthyroïdie

Les manifestations cliniques de l’hyperthyroïdie dépendent de l’intensité de l’hypersécrétion des hormones thyroïdiennes, du terrain (âge, pathologies associées) et de l’étiologie. L’hyperthyroïdie concerne 0,5 % de la population générale. Le terme de thyrotoxicose regroupe l’ensemble des manifestations dues à un excès d’hormones thyroïdiennes sans présager de leur cause. Les trois grandes étiologies de la thyrotoxicose sont les pathologies auto-immunes avec au premier plan la maladie de Basedow, les adénomes toxiques (nodules hyperfonctionnels) isolés ou multiples coexistants au sein d’un goitre multinodulaire, et les causes iatrogènes : thyrotoxicose factice, hyperthyroïdie à l’amiodarone, à l’interféron. L’atteinte musculaire est très fréquente, concernant 60 à 80 % des patients, à type de faiblesse musculaire majorée par l’effort. L’atteinte proximale prédomine.
Les réflexes ostéo-tendineux sont rapides. Dans les formes sévères d’hyperthyroïdie et chez le sujet âgé, les signes musculaires peuvent être au premier plan, avec une amyotrophie progressive, plus importante que ne le voudrait la perte de poids, allant jusqu’à rendre le patient grabataire. Les muscles du tronc et de la face peuvent aussi être concernés dans les formes les plus graves avec un tableau clinique évoquant une myopathie pseudo-bulbaire. En cas de thyrotoxicose liée à une maladie de Basedow, une atteinte musculaire centrale devra faire évoquer une myasthénie en raison de la fréquence de l’association de ces deux pathologies auto-immunes : la prévalence de la myasthénie chez le patient basedowien est 30 fois supérieure à celle de la population générale.

Dans les formes sévères d’hyperthyroïdie,
les signes musculaires peuvent être au premier plan,
allant jusqu’à rendre le patient grabataire.

Au plan biologique, les taux sériques de CPK sont généralement normaux. L’EMG montre des potentiels brefs et polyphasiques. La biopsie musculaire peut être normale ou retrouver une atrophie des fibres (2,3). Le traitement repose sur le retour à l’euthyroïdie qui permet une normalisation en 2 à 3 mois. L’utilisation de bétabloquants non sélectifs, comme le propranolol, peut améliorer la fonction musculaire. Deux tableaux cliniques particuliers liés à l’hyperthyroïdie méritent d’être individualisés.

  La paralysie périodique thyrotoxique fait figure de piège diagnostique.

C’est une complication potentiellement mortelle de l’hyperthyroïdie qui reste mal connue. Cette atteinte touche préférentiellement les jeunes hommes asiatiques, avec une incidence chez les patients hyperthyroïdiens estimée à 1,8 % en Chine et au Japon.
Une revue de la littérature réalisée à partir de 281 articles publiés au cours des 40 dernières années4 rapporte que le nombre de cas dans les pays occidentaux a augmenté du fait des mouvements de population, mais également grâce à une meilleure reconnaissance de cette pathologie chez les non-asiatiques. La présentation clinique est caractérisée par des épisodes récurrents de paralysie touchant majoritairement les muscles proximaux des membres durant de quelques heures à 3 jours, avec récupération complète entre les épisodes.
Des formes sévères avec atteinte des muscles respiratoires ont été rapportées. Ces attaques sont favorisées par les repas riches en hydrates de carbone, la prise d’alcool et l’exercice (la paralysie survient alors dans la période de récupération suivant l’effort).
Biologiquement, il existe une hypokaliémie habituellement inférieure à 3 mmol/l, parfois plus marquée et pouvant être responsable de troubles du rythme
cardiaque. L’hypokaliémie et la paralysie musculaire sont en rapport avec un transfert intracellulaire massif du potassium et non avec une perte ionique. Les attaques ne surviennent qu’en période d’hyperthyroïdie, mais les signes cliniques thyrotoxiques sont classiquement discrets. Le diagnostic différentiel principal est celui d’une paralysie périodique hypokaliémique familiale qui a souvent un début plus précoce, un caractère familial, et surtout un bilan thyroïdien normal.
Une prise en charge urgente est nécessaire, afin d’éviter des complications cardio-respiratoires.
Le traitement de la crise consiste en une supplémentation en potassium prudente pour éviter un rebond en hyperkaliémie, associée à du propranolol qui a de plus un effet préventif sur les récidives. Le traitement de l’hyperthyroïdie doit être débuté sans tarder. La physiopathologie de la paralysie périodique thyrotoxique reste mal comprise. Une pré - disposition à l’activation de la pompe Na/K-ATPase par les hormones thyroïdiennes ou par la stimulation adrénergique, l’insuline ou l’exercice semble impliqué dans la survenue de l’hypokaliémie. La caractérisation génétique de cette prédisposition reste hypothétique.
Une association avec certains polymorphismes de la sousunité α 1 du canal calcique a été retrouvée.

  L’orbitopathie associée à la maladie de Basedow est caractérisée par des signes ophtalmologiques multiples. L’atteinte des muscles oculo-moteurs est le plus souvent associée à d’autres éléments du tableau clinique : une exophtalmie, une atteinte inflammatoire des tissus mous péri-orbitaires, une atteinte de la cornée et dans les cas les plus sévères, une compression du nerf optique à l’apex. Cette atteinte musculaire peut entraîner une diplopie. C’est le muscle droit inférieur qui est le plus souvent touché avec une atteinte le plus souvent bilatérale mais asymétrique. Les muscles sont augmentés de volume au TDM ou à l’IRM. La prise en charge thérapeutique est difficile.

Dysthyroïdies frustes

Les dosages du couple TSH/T4 libre vont permettre de dévoiler et définir des formes frustes ou subcliniques de dysthyroïdies.
L’hyperthyroïdie subclinique est caractérisée par une TSHus inférieure à 0,1 mUI/l associée à une T4 libre normale. L’hypothyroïdie subclinique est définie par une TSHus supérieure à la normale (classiquement 4 mUI/l) restant inférieure à 10 mUI/l associée à une T4 libre normale (1). Leurs manifestations cliniques sont par définition très modestes. On a cependant décrit, au cours des hypothyroïdies frustes, une symptomatologie à type de crampes et une diminution de la tolérance à l’effort. On retrouve chez ces patients une altération du fonctionnement musculaire avec diminution de la consommation en oxygène, anomalies réversibles sous hormonothérapie.

Les pathologies d’origine surrénalienne

Les glucocorticoïdes constituent l’un des principaux mécanismes d’adaptation métabolique lors d’un stress. Leurs actions sont multiples et complexes : effet anti-inflammatoire et immunosuppresseur, effet hyperglycémiant, effet anti-anabolique et catabolique. La régulation de la sécrétion du cortisol, principal gluco-corticoïde produit chez l’homme, permet à l’organisme de réagir à des situations de danger tout en évitant les effets délétères d’une exposition chronique à un excès hormonal. La régulation est très fine dans l’intensité et dans la durée avec des niveaux de contrôle multiples et complexes, expliquant l’absence d’un test global d’exploration fonctionnelle de la surrénale (1).

Hypercorticismes

Le syndrome de Cushing regroupe l’ensemble des symptômes secondaires à un excès chronique de glucocorticoïdes.
L’incidence annuelle est de l’ordre de 1 à 5 cas par million d’habitants et par an. L’hypercorticisme entraîne de nombreuses manifestations non spécifiques telles que l’obésité abdominale, l’HTA, les troubles de la glycorégulation, la dépression.
Les signes cutanés, osseux et musculaires sont le reflet de l’activité catabolique et anti-anabolique du cortisol.
La stratégie diagnostique de l’hypercorticisme comporte une première étape de dépistage possédant une forte sensibilité et réalisable en ambulatoire, les faux positifs étant corrigés lors de tests de confirmation plus robustes. Les tests à réaliser en première intention sont le test de freinage minute (dosage du cortisol plasmatique matinal après la prise de 1 mg de dexaméthasone la veille à 23 h), le cortisol libre urinaire de 24 h ou le rapport cortisol libre urinaire/ créatininurie sur les urines du réveil, la mesure du cortisol salivaire à 23 h (laboratoire spécialisé).
Lorsqu’un hypercorticisme endogène est confirmé, le bilan étiologique va permettre de distinguer les syndromes de Cushing ACTH dépendants d’origine hypophysaire (maladie de Cushing par adénome corticotrope) ou non hypophysaires (sécrétion ectopique d’ACTH le plus souvent néoplasique) et les syndromes de Cushing ACTH indépendants par tumeurs bénignes ou malignes d’origine cortico-surénalienne.
Mais le plus souvent, le syndrome de Cushing est d’origine iatrogène, en rapport avec une corticothérapie chronique à visée anti-inflammatoire et/ou immuno-suppressive. La myopathie cortisonique concerne 50 à 80 % des patients ayant un hypercorticisme endogène et 20 % des patients traités par corticothérapie. L’intensité de l’atteinte musculaire dépend de la sévérité de l’hypercorticisme et les autres signes du syndrome de Cushing sont alors presque toujours présents. L’atteinte est proximale, caractérisée par une faiblesse musculaire de début insidieux, aboutissant à un tableau parfois sévère, prédominant sur les membres inférieurs et pouvant rendre la station debout impossible. On peut observer une atrophie musculaire symétrique prédominant sur les quadriceps. Des myalgies sont fréquentes. La CPK est normale ou basse. L’EMG ne montre pas d’activité de repos.
À la contraction, les potentiels sont brefs et microvoltés. La biopsie musculaire retrouve une atrophie prédominante sur les fibres de type II (2,3).
Il est parfois difficile de distinguer une myopathie cortisonique d’une myopathie inflammatoire associée à une connectivite traitée par corticoïdes.
Pourtant, l’approche thérapeutique dans les deux cas est opposée. L’élévation des CPK ou une activité de repos spontanée à l’EMG est en faveur d’une poussée inflammatoire. L’étude histologique peut également aider au diagnostic différentiel si elle retrouve un infiltrat inflammatoire. L’IRM retrouve en cas de myopathie cortisonique une atrophie musculaire et une infiltration graisseuse.

Il est parfois difficile de distinguer une myopathie cortisonique d’une myopathie
inflammatoire associée à une connectivite traitée par corticoïdes.

Le traitement de la myopathie cortisonique repose sur la suppression ou la réduction de l’excès de glucocorticoïdes.
En cas de syndrome de Cushing endogène, l’ablation chirurgicale de la source de sécrétion du cortisol permet une régression lente des signes d’hypercorticisme.
La récupération musculaire est parfois partielle et toujours prolongée, pouvant demander plusieurs semaines.
En cas de corticothérapie prolongée, la plus faible posologie doit être utilisée, en évitant si possible la bétaméthasone et la dexaméthasone réputées induire plus fréquemment une myopathie. L’exercice physique régulier doit être encouragé car il peut prévenir l’atrophie musculaire.

Insuffisance surrénale

Les insuffisances surrénales sont définies par un déficit de sécrétion des hormones cortico-surrénaliennes (glucocorticoïdes, minéralocorticoïdes et androgènes surrénaliens) d’installation souvent progressive. Le diagnostic positif de l’insuffisance surrénale doit être réalisé le plus précocement possible dans l’histoire de la maladie, afin de mettre le patient à l’abri des décompensations aiguës susceptibles d’engager le pronostic vital. L’installation des signes cliniques est souvent très insidieuse. Chez 25 à 50 % des patients, il existe une faiblesse musculaire généralisée et des crampes en rapport avec le déséquilibre ionique (hyponatrémie de déplétion et hyperkaliémie liée au déficit en minéralocorticoïdes). EMG et CPK sont normaux (2,3). En cas de décompensation aiguë, des contractures ont été décrites. Le traitement de l’insuffisance surrénale par substitution cortisolique et minéralo-corticoïde est d’une efficacité spectaculaire, il doit être poursuivi à vie.

Les pathologies du métabolisme phosphocalcique

Physiologiquement, la calcémie totale varie normalement très peu, allant de 2,2 à 2,6 mmol/l, grâce à l’équilibre entre les pertes et les apports de calcium. Les deux principales substances hypercalcémiantes sont la parathormone (PTH), produite par les glandes parathyroïdes, et la vitamine D : la 1-25 dihydroxyvitamine D ou calcitriol est un stérol dérivé du cholécalciférol, après deux hydroxy lations, l’une en 25 dans le foie, l’autre en 1 dans le rein.

Hyperparathyroïdie

L’hyperparathyroïdie correspond à une sécrétion excessive de PTH, inappropriée au taux de la calcémie. La PTH augmente l’absorption intestinale du calcium, la résorption osseuse, et elle diminue la clairance rénale du calcium. L’excès de PTH induit ainsi une hypercalcémie et une hypophosphorémie.
L’hyperparathyroïdie primaire est dans 90 % des cas la conséquence d’un adénome bénin. Et dans environ 10 % des cas, il existe une hyperplasie diffuse.
Le cancer est rare, représentant moins de 1 % des cas. L’hyperparathyroïdie secondaire survient lorsqu’une résistance partielle aux actions métaboliques de l’hormone conduit à une production excessive de PTH, comme cela peut s’observer en cas de carence en vitamine D ou d’insuffisance rénale chronique.
Le développement des dosages biochimiques automatisés multiples et la mise à disposition d’un dosage fiable de la PTH ont permis une forte augmentation du dépistage des formes asymptomatiques d’hyperparathyroïdie. Lorsque l’hyperparathyroïdie devient symptomatique, l’atteinte clinique se confond avec ses complications : lithiase rénale, chondrocalcinose, ostéoporose, ostéite fibrokystique et, en cas d’hypercalcémie sévère, troubles digestifs, asthénie et signes neuro - psychiques. L’atteinte musculaire liée à l’hyperparathyroïdie associe une faiblesse musculaire proximale et une intolérance à l’effort. Les réflexes ostéo-tendineux sont vifs, des crampes musculaires existent parfois. Les CPK ne sont pas augmentées. À l’EMG, les potentiels peuvent avoir une amplitude diminuée sans activité spontanée à l’insertion (2).

L’atteinte musculaire liée à l’hyperparathyroïdie associe une faiblesse
musculaire proximale et une intolérance à l’effort.

En cas d’hyperparathyroïdie primaire, l’ablation chirurgicale de l’adénome permet de faire régresser l’atteinte musculaire. Le contrôle de l’hyperparathyroïdie secondaire en cas d’insuffisance rénale chronique est plus complexe. La coexistence d’une hyperparathyroïdie et d’une sclérose latérale amyotrophique a fait l’objet de publications aux conclusions divergentes. L’association est-elle fortuite ? L’excès de PTH peut-il exacerber ou initier une pathologie du motoneurone ? Le traitement de l’hyperparathyroïdie peut-elle améliorer le pronostic de la sclérose latérale amyotrophique en cas d’association ? Malgré l’absence de réponse à ces interrogations, un contrôle systématique de la calcémie chez les patients atteints de sclérose latérale amyotrophique pourrait être envisagé (3).

Hypoparathyroïdie

La cause la plus fréquente d’hypoparathyroïdie chez l’adulte est postchirurgicale (chirurgie thyroïdienne ou parathyroïdienne). Biologiquement, on retrouve une hypocalcémie et une hyperphosphorémie. L’hypocalcémie entraîne une hyperéxitabilité axonale, responsable des manifestations musculaires à type de tétanie sans atteinte musculaire propre. Le traitement repose sur des apports calciques par voie orale, associés le plus souvent à un métabolite actif de la vitamine D. Le risque d’hypercalciurie iatrogène nécessite d’utiliser les posologies minimales qui vont permettre le maintien d’une calcémie dans les valeurs basses de la normale.

Carence en vitamine D

La vitamine D est nécessaire au maintien de la calcémie, de la phosphorémie et à la minéralisation de la substance préosseuse.
En cas d’hypovitaminose D, l’absorption calcique intestinale est défectueuse, la calcémie tend à diminuer, la phosphorémie s’abaisse, il s’installe une ostéomalacie. Une partie de la vitamine D est apportée par l’alimentation, la plus grande partie provient de la transformation intracutanée du 7-déhydrocholestérol en vitamine D3 sous l’influence du rayonnement solaire. Chez les personnes âgées, cette capacité de synthèse cutanée diminue et un déficit sévère en vitamine D est retrouvé chez 17 % des plus de 85 ans (8 % entre 65 et 74 ans). La vitamine D a sur le muscle une action génomique favorisant la synthèse protéique et des effets non génomiques par liaison au récepteur de la vitamine D. Un taux sérique de vitamine D inférieur à 30 nmol/l est associé à une diminution de la force musculaire (5). La myopathie ostéomalacique prédomine au niveau proximal. Elle est responsable d’un handicap fonctionnel sévère avec des difficultés à la marche et à la montée des escaliers. Il s’y associe des myalgies diffuses. Le traitement repose sur la supplémentation en vitamine D. Il a été montré chez la personne âgée qu’une dose quotidienne de 800 UI permettait de réduire significativement l’incidence des chutes (6).

La myopathie ostéomalacique est responsable d’un handicap fonctionnel
sévère avec des difficultés à la marche et à la montée des escaliers.

Acromégalie

L’acromégalie est liée à une hyper sécrétion d’hormone de croissance (growth hormone, GH) par un adénome hypophysaire somatotrope. Elle est responsable d’un syndrome dysmorphique acquis, d’évolution progressive, prédominant à la face et aux extrémités. Les complications cardiovasculaires, rhumatologiques, respiratoires et métaboliques font toute la gravité de la maladie. L’acromégalie est une pathologie rare avec une incidence de 3 à 4 par million et par an. Le diagnostic repose sur la mesure de la concentration de GH de base et sur le dosage de l’IGF-1 (insulin-like growth factor). Une concentration de GH inférieure à 0,4 μg/l (1,2 mUI/l) et un taux normal d’IGF-1 rapporté à l’âge permettent d’éliminer le diagnostic d’acromégalie. L’atteinte musculaire est caractérisée par une faiblesse, avec rarement une élévation des CPK qui reste modérée (7). La fatigabilité et l’intolérance à l’effort concernent 50 % des patients. L’EMG retrouve des signes à type de myopathie non spécifique. Par ailleurs, les compressions canalaires sont fréquentes et nécessitent une prise en charge adaptée. Le traitement est celui de l’acromégalie. Il repose sur une stratégie thérapeutique associant chirurgie trans-sphénoïdale, radiothérapie hypophysaire et traitement médical par analogues de la somatostatine (octréotide, lanréotide) et/ou antagoniste du récepteur de la GH (pegvisomat).

 

Conclusion

La présentation clinique et le degré de l’atteinte musculaire liés à une myopathie d’origine endocrine sont très variables selon la pathologie en cause et selon le degré du dysfonctionnement hormonal. Quelle que soit leur origine, les myopathies endocrines ont un aspect histologique et électrique peu spécifique, et c’est la connaissance d’une endocrinopathie associée et la guérison de l’atteinte musculaire lors du traitement de celle-ci qui permettront de poser ou de confirmer le diagnostic.

Références

1. Chanson P et al. Traité d’endocrinologie. Médecine Sciences, Flammarion, Paris 2007.
2. Kaminsky P. Myopathies endocrines. Rev Prat 2001 ; 51 : 289-93.
3. Horak HA. Endocrine myopathies. Neurol Clin 2000 ; 18 : 203-13.
4. Kung AWC. Clinical Review: Thyrotoxic periodic paralysis: A diagnostic challenge. J Clin Endocrinol Metab 2006 ; 91 : 2490-5.
5. Pfeifer M et al. Vitamin D and muscle function. Osteoporos Int 2002 ; 13 : 187-94.
6. Venning G. Recent developments in vitamin D deficiency and muscle weakness among elderly people. BMJ 2005 ; 330 : 524-6.
7. McNab TL et al. Acromegaly as an endocrine form of myopathy: case report and review of literature. Endocr Pract 2005 ; 11 : 18-22.