Résultats du traitement du myélome non éligible à l’autogreffe, une question de fragilité

Le daratumumab est un anticorps monoclonal qui cible le CD38 dans les protocoles utilisés chez les patients atteints de myélome multiple.

Dans la première analyse de l'étude ALCYONE (suivi médian, 16,5 mois), l'ajout du daratumumab à l'association bortézomib/melphalan/prednisone (DVMP) prolonge la survie sans progression (SSP) par rapport à l'association bortézomib/melphalan/prednisone (VMP) et induit des réponses profondes chez les
patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué (NDMM) et non éligible à une autogreffe.

Cependant, les patients âgés n'ont pas tous la même forme physique et les plus fragiles ont une tolérance réduite aux traitements anticancéreux. Ainsi, une analyse de sous-groupes basée sur l'état de fragilité plutôt seulement que sur l'âge est assurément plus informative.

Une échelle de fragilité basée sur l'âge, les comorbidités (indice de comorbidité de Charlson [CCI]) et le Performance Status (score de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) évalué par le médecin, permet de classer les patients en sous-groupes en forme, intermédiaire et fragile.

Le travail est une analyse de sous-groupes des patients de l’étude ALCYONE comparant DVMP au VMP selon leur statut de fragilité. Cette étude concerne des patients atteints de NDMM et ne pouvant pas bénéficier d'une chimiothérapie à haute dose avec une greffe de cellules souches autologues en raison de leur âge (≥ 65 ans) ou de leurs comorbidités.

Les patients ont reçu 9 cycles de 42 jours de bortézomib (1,3 mg/m2 en SC) 2 fois/semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 du cycle 1 et une fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 des cycles 2 à 9 ; melphalan 9 mg/m² /j. PO J1 à J4 de chaque cycle ; et prednisone 60 mg/m²/ j PO J1 à J4 de chaque cycle.

La cohorte randomisée DVMP recevait en plus daratumumab IV 16 mg/kg une fois par semaine pendant le cycle 1, toutes les 3 semaines pendant les cycles 2 à 9, puis toutes les 4 semaines jusqu'à la progression de la maladie ou toxicité inacceptable avec 20 mg de dexaméthasone pour gérer les réactions liées à la perfusion. La dexaméthasone était substituée à la prednisone le jour 1 de chaque cycle.

Les patients des sous-groupes en forme ou intermédiaire ont été classés collectivement comme non-fragiles. Les scores de fragilité ont été calculés rétrospectivement pour chaque patient randomisé (DVMP n = 350 ; VMP n = 356).

Le sous-groupe non-fragile représentait 55,4 % des patients (DVMP 53,4 % ; VMP 57,3 %) et le sous-groupe fragile 44,6 % (DVMP 46,6 % ; VMP 42,7 %).

Une plus faible proportion de patients traités par DVMP a interrompu le traitement par rapport aux patients traités par VMP dans tous les sous-groupes de fragilité (non- fragile DVMP 11,8 % vs VMP 27,1 % ; fragiles DVMP 28,8 % vs VMP 41,7 %). Les 2 raisons les plus fréquentes d'arrêt du traitement étaient une progression de la maladie et des événements indésirables. Dans la cohorte DVMP, 49,5 % des patients non-fragiles et 33,8 % des patients fragiles ont continué à recevoir du daratumumab en monothérapie.

Des réductions de dose du bortézomib ont été nécessaires chez 29,6 % (DVMP) et 33,0 % (VMP) des patients non fragiles, et 32,5 % et 37,7 % des patients fragiles. Des réductions de dose de melphalan ont été faites chez 16,7 % (DVMP) et 21,2 % (VMP) des patients non-fragiles, et 24,4 % (DVMP) et 23,8 % (VMP) des patients fragiles. Des réductions de dose équivalente de prednisone ont été observées chez 4,8 % (DVMP) et 5,9 % (VMP) des patients non-fragiles, et 9,4 % (DVMP) et 6 % (VMP) des patients fragiles.

DVMP mieux que VMP chez les patients en forme et fragiles

Les taux de réponse sont plus élevés avec le DVMP qu’avec le VMP dans les sous-groupes de fragilité (non-fragiles 93,0 % vs 75,0 % ; fragiles 88,3 % vs 72,4 %). Des réponses plus profondes sont observées avec le DVMP par rapport au VMP.

Après un suivi médian de 40 mois, la survie sans progression SSP sous DVMP par rapport au VMP est meilleure dans tous les sous-groupes de fragilité : non-fragile 45,7 mois vs 19,1 mois, et fragile 32,9 vs 19,5 mois. La SSP avec le DVMP est prolongée chez les patients non-fragiles par rapport aux patients fragiles, alors qu’elle est similaire avec le VMP.

La survie à 36 mois est plus élevé avec le DVMP qu'avec le VMP dans tous les sous-groupes de fragilité, avec des taux meilleurs chez les non-fragiles (DVMP 83,6 %, VMP 74,5 %) que chez les fragiles (DVMP 71,4 %, VMP 59,0 %).

Les effets indésirables (EI) liés au traitement de grade III/IV les plus fréquents sont la neutropénie et la thrombopénie. Ils sont plus fréquents chez les sujets fragiles, aussi bien avec DVMP qu’avec VMP. Les interruptions de traitement dues à des EI sont survenues plus fréquemment chez les patients fragiles avec DVMP (non-fragiles 5,4 %, fragiles 8,8 %) et VMP (non-fragiles 6,9 %, fragiles 12,6 %).

Après plus de 3 ans de suivi, le DVMP a une meilleure efficacité que le VMP chez les patients NDMM non éligibles à une transplantation, quel que soit leur état de fragilité. En comparant les sous-groupes fragile et non-fragile, le sous-groupe fragile obtient des résultats légèrement inférieurs dans les deux cohortes de traitement pour la SSP et la survie globale. Cependant, le DVMP réduit le risque de progression de la maladie ou de décès de 64% chez les patients non-fragiles et de 49% chez les patients fragiles.

L’étude valide ainsi l'utilisation de l'échelle de fragilité qui permet de prédire le devenir des patients NDMM non éligibles à une transplantation. Avec l'émergence de nouveaux schémas thérapeutiques, l’utilisation de l’échelle de fragilité dans les essais cliniques devrait aider à optimiser les stratégies de traitement en fonction du statut de fragilité des patients.

Pr Gérard Sébahoun

Références
Mateos M-V et coll. : Daratumumab Plus Bortezomib, Melphalan, and Prednisone Versus Bortezomib, Melphalan, and Prednisone in Transplant-Ineligible Newly Diagnosed Multiple Myeloma: Frailty Subgroup Analysis of ALCYONE. Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia, 2021, 21, 785–798

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