Revue sur les perturbations de l’axe hypothalamo-hypophysaire induites par les morphiniques

La montée en fréquence de l’utilisation, ces 20 dernières années, des antalgiques dérivés de la morphine génère de nombreux problèmes en raison des phénomènes de surdosage et de dépendance. Ceci concernerait 11 000 000 d’individus en Amérique du Nord avec 42 000 décès en 2016.

L’impact endocrinologique de ses médicaments était déjà soupçonné.

Dans les modèles animaux, les morphiniques exercent une inhibition de l’axe gonadotrope via des récepteurs hypothalamiques et de surcroît par l’intermédiaire d’une hyperprolactinémie qui surajoute son effet inhibiteur sur cet axe. Plus récemment, les publications d’endocrinologie insistent sur l’atteinte de l’axe corticotrope toujours par le biais d’une interaction négative avec des récepteurs hypothalamiques.

Importance et prévalence des effets endocriniens 

Diverses publications d’intérêt inégal existent.

Ce qui fait l’intérêt de la méta-analyse publiée dans le JC EM ce mois-ci. Elle a utilisé une méthodologie classique avec des mots-clés du domaine de l’endocrinologie et recherche sur les grandes bases de données de la littérature médicale. Seuls les articles anglophones sont retenus. Il n’y a pas d’études chez l’enfant. Il y a de nombreux critères d’exclusion : abstract de congrès, série non publiée, données insuffisantes, biais de sélection, tests hormonaux inadéquats, absence de groupe témoin etc.

À partir de critères de sélection précis, il a été retenu 52 études dont 34 évaluaient les effets sur l’axe gonadotrope, 24 sur l’axe corticotrope, 8 sur l’axe thyréotrope, 9 sur la sécrétion de prolactine et 5 sur l’axe somatotrope. En outre,6 études concernaient des essais thérapeutiques comprenant une substitution par la testostérone pour hypogonadisme masculin et un par l’hydrocortisone. Les études ont été publiées entre 1970 et 2018 et 62 % d’entre elles après 2010 ; 13 études concernaient la méthadone, 12 la morphine ; 8 études concernaient des morphinomimétiques divers. La plupart des études étaient nord-américaines (18) européennes (18) et australiennes (6).

Effets sur la fonction gonadique

Quinze études regroupant 3 250 patients ont concerné des données relatives à la fonction gonadotrope chez les utilisateurs chronique de morphiniques. Plus de 99 % des patients étaient des hommes. Le pourcentage d’hypogonadismes allait selon les études, de 36 % à 100 % avec une moyenne de 63 %.

Les patients sous méthadone ou oxycodone ont un risque très élevé de diminution du taux de testostérone comparé à ceux qui utilisent l’hydrocodone. L’utilisation de morphiniques retard augmente le risque. La plupart des études montrent un effet dose sur l’hypogonadisme.

Concernant la symptomatologie clinique, une seule étude constate l’absence de corrélation entre une dysfonction sexuelle et l’utilisation de morphiniques. Toutes les autres, montrent une augmentation de la fréquence des dysfonctions érectiles et de la diminution de la libido.

Ces symptômes étaient présents chez 89 % des patients. Une grande majorité annonçait une baisse brutale de la libido peu de temps après l’initiation du traitement morphinique. Par ailleurs 50 % des patients avaient une ostéopénie et 21 % une ostéoporose. On peut toutefois imaginer ici des facteurs confondants en raison des pathologies associées à la prise de morphiniques.

Concernant les femmes, on constate une diminution du taux de la testostérone et pas de diminution de l’œstradiol. Pour certaines études, on constate aussi une installation rapide des troubles de la libido après l’initiation du morphinique. Il est signalé une aménorrhée pour des pourcentages variables de patientes ainsi que des irrégularités menstruelles. Une étude signale une corrélation entre les syndromes dépressifs et le taux bas d’androgène.

Effets sur la fonction corticotrope

Cinq études regroupant 205 patients (58 % d’hommes) évoquent une insuffisance cortisolique. Le pourcentage de patients avec insuffisance cortisolique est de 5 % à 42 % selon les études avec une moyenne de 15 %. Deux études ont comporté un test d’hypoglycémie insulinique qui a montré que 24 % des patients ont une insuffisance surrénale haute si on considère que l’hypoglycémie insulinique est un test robuste pour l’évaluation de la fonction corticotrope.

Un total de 21 études représentant un peu plus de 1 000 patients décrit l’effet des morphiniques sur la fonction corticotrope. Neuf d’entre elles décrivent un effet inhibiteur, 4 d’entre elles un effet de stimulation (on peut dans ce cas invoquer un phénomène de stress plurifactoriel : douleur, addiction, pathologie sous-jacente à l’origine de la prescription) et, 8 d’entre elles ne constatent pas d’effet. Dans les études, l’axe corticotrope a été évalué sur le cortisol salivaire et la cortisolémie. Des tests de stimulation ont été faits sur 208 patients comprenant l’hypoglycémie insulinique, le test au CRF, la métopyrone ou le cortisol stimulé par la yohimbine. Les 2 plus grandes études montrent une diminution de l’ACTH et du cortisol. Il est rapporté là aussi un effet dose. Les 2 études avec hypoglycémie insulinique ont montré une diminution du pic de sécrétion post-stimulation en faveur d’une insuffisance du cortisol comparé au contrôle. Les données cliniques sont en revanche limitées. Il est signalé une insuffisance surrénalienne clinique traitée. Une étude concerne un essai de substitution par l’hydrocortisone à faible dose (contexte de douleurs chroniques) contre placebo à partir d’une biologie compatible mais sur des signes cliniques peu spécifiques. Elle conclut à l’amélioration d’un score de vitalité et de douleur.

Rappelons que cette revue n’a pas retenu les case report et abstracts de congrès ce qui en pratique clinique sur des cas particuliers n’exclut pas l’hypothèse d’une insuffisance surrénalienne possible devant un tableau clinico-biologique cohérent.

Effets sur l’axe thyréotrope, la prolactine, l’axe somatotrope

Sept études regroupant 274 patients ont décrit les effets sur l’axe thyréotrope. Une étude montre une augmentation de la TSH après administration aiguë de morphine. Plusieurs études montrent une augmentation de la réponse de TSH à la TRH chez les utilisateurs chronique de morphiniques. Une étude a montré des taux de T4 libre bas chez les consommateurs d’un thé comprenant un opiacé (le kratom, interdit en France).

Sept études totalisant 350 patients se sont penchées sur les effets des morphiniques sur la prolactine : quatre montrent une augmentation de la prolactine. L’une d’entre elles montre une augmentation franche de la prolactine chez 40 % des patients.

Cinq études évaluent les effets sur l’axe somatotrope. Une étude montre une diminution d’IGF1 et une diminution du pic de GH durant l’hypoglycémie insulinique. Les morphiniques injectables intra-thécaux ont une action plus franche que les morphiniques par voie orale.

Quelques études abordent l’effet d’une hormonothérapie par testostérone

Les auteurs reconnaissent les limites d’une méta-analyse même réalisée avec tous les critères exigés.

Il y a une hétérogénéité des patients, des molécules, de l’utilisation chronique ou ponctuelle, des voies d’administration avec des effets plus important pour les morphiniques injectés. Cette hétérogénéité est illustrée par l’effet dominant de la méthadone sur l’inhibition de l’axe gonadotrope. Certaines indications des morphiniques pour des phénomènes douloureux notamment en oncologie pose le problème du caractère spécifique des modifications de l’axe gonadotrope et plus globalement des fonctions hypophysaires chez les malades en souffrance psychologique ou somatique ou avec altération de l’état général.

Les résultats ne sont pas obligatoirement les mêmes avec l’utilisation récréative de morphiniques.

Les fonctions les plus souvent touchées sont l’axe gonadotrope, corticotrope (dysfonction surtout biologique pour cette revue) et la prolactine.

Les auteurs mentionnent les implications cliniques de cette revue, notamment sur les recommandations internationales relatives à l’usage au long cours de cette classe médicamenteuse. Comme il ne s’agit que d’une méta-analyse, ils recommandent des travaux complémentaires avec des protocoles plus homogènes et ciblés à la fois sur des items biologiques mais aussi cliniques. Exemple parmi d’autres : après bilan, un certain nombre de patients sous méthadone pourraient être susceptibles de recevoir une substitution par testostérone pour traiter ou prévenir une déminéralisation osseuse.