Risque de thrombose et d’évolution vers la myélofibrose et la leucémie dans la thrombocytémie essentielle

La Thrombocytémie Essentielle (TE) est un syndrome myéloprolifératif chronique caractérisé à la phase initiale par une hyperplaquettose et un fort risque de complications vasculaires. Sur le long terme, l’évolution en règle favorable peut être toutefois compliquée par la survenue d’une myélofibrose (dite post-TE) ou d’une leucémie. Depuis la découverte de la mutation V617F sur la tyrosine kinase JAK 2 présente dans environ 95 % des cas de polyglobulie de Vaquez (PV), il a été noté que cette mutation était  aussi retrouvée dans environ 50 % des cas de TE (mais à une concentration inférieure, en médiane de 10 – 30 %). Le tableau des TE ayant cette mutation se rapproche de celui  des PV, avec un taux d’hémoglobine légèrement plus élevé et un chiffre plaquettaire légèrement plus bas que celui des TE sans cette mutation. Signalons aussi que l’évolution vers une leucémie aiguë dont les blastes ne portent pas la mutation V617F sur JAK2 a été rapportée chez des patients ayant une TE avec la mutation JAK2.

L’étude de Passamonti et al a concerné 605 patients atteints de TE vus consécutivement de 1975 à 2008 dans une seule institution (Département d’Hématologie du Centre universitaire de Pavie en Italie). Le diagnostic était fait selon les critères en vigueur et le traitement selon les recommandations en usage. Les auteurs se sont d’abord posé la question de savoir s’il existait une phase de latence. L’analyse de 115 patients pour qui il existait des hémogrammes antérieurs au diagnostic de TE a permis effectivement de démontrer l’existence d’une telle phase de latence avec une médiane de 2,5 ans. Lors du diagnostic une hyperleucocytose supérieure à 15 X 109/L était rare puisque observée seulement chez 5,6 % des patients ; de même seuls 8,4 % des patients avaient une hémoglobine inférieure à la normale et toujours supérieure à 11,5 g/100 mL. Le taux des cellules CD34+ circulantes était toujours normal et une splénomégalie observée seulement chez 10 % des patients.

Concernant le taux de survenue des complications vasculaires au cours de l’évolution , il est de 11% puisque ces complications ont été observées dans 66 cas : un accident vasculaire cérébral chez 17 patients (26%), un accident ischémique transitoire chez 18 (27%), un infarctus du myocarde chez 12 (18%) d’entre eux, une thrombose artérielle périphérique chez 4 (6 %), une thrombose veineuse profonde des extrémités chez 9 (14%) patients et du territoire splanchnique chez 6 (9 %). Le risque cumulatif de thromboses est donc de 5 % à 5 ans et de 14 % à 10 ans. Seul un âge supérieur à 60 ans ou un antécédent de thrombose sont des facteurs de risque indépendants de survenue de ces complications vasculaires, confirmant ainsi des études rétrospectives plus anciennes.

Dans cette étude, la présence de facteurs de risque cardiovasculaires comme le tabac, une HTA, une dyslipidémie, un diabète ne semble pas influer sur le risque thrombotique mais il faut remarquer que la prise en charge de ces paramètres faisant partie intégrante du traitement de la TE, leur rôle au cours de l’évolution s’en trouve minoré. De même, si récemment la présence d’une hyperleucocytose au diagnostic a pu être montrée par plusieurs équipes comme constituant un facteur de risque vasculaire au cours de l’évolution, cette étude ne confirme pas cette donnée probablement parce que tous les patients recevaient un traitement antiagrégant plaquettaire ayant recours en règle générale à l’aspirine. Or, l’aspirine en diminuant le métabolisme trans-cellulaire des prostaglandines (entre globules blancs et plaquettes) peut diminuer probablement le risque thrombotique comme cela a pu être démontré dans la PV par le protocole ECLAP. Enfin, signalons que le traitement cytoréducteur diminuait significativement le taux de survenue de thromboses (p< 0,03).

L’évolution vers une myélofibrose définie selon des critères récemment publiés (ref. 1) a été observée chez 17 patients soit un taux faible de 2,8 % correspondant à un taux de 3,9 % à 10 ans et de 5 % à 15 ans. Cette complication est donc nettement moins fréquente qu’au cours de la PV. Seule l’anémie a pu être identifiée comme facteur de risque (p < 0,001). Il n’a pas été retrouvé de corrélation entre l’utilisation d’un traitement cytoréducteur et la survenue d’une myélofibrose suggérant que celle-ci peut être considérée comme une évolution naturelle de la TE.

Une leucémie aiguë (diagnostiquée selon les critères de l’OMS considérant un taux de blastes supérieur à 20 % : ref 2) a été observée chez 14 patients à 11,5 ans d’évolution, ce qui correspond à un risque cumulatif de 2,6 % à 10 ans et de 5,3 % à 15 ans. Un âge supérieur à 60 ans est le seul facteur de risque de développement de leucémie retrouvé dans cette étude (comme cela a déjà pu être montré au cours de la PV). De façon importante, cette étude montre que le risque leucémogène augmente avec la durée d’évolution de la TE mais n’est pas plus important chez les patients traités par cytoréducteurs que chez à ceux recevant uniquement un traitement antiagrégant plaquettaire. Il n’y a pas de différence non plus selon le type d’agent cytoréducteur utilisé (hydroxyurée versus pipobroman).

Enfin concernant la survie, cette étude montre que le taux de survie est de 88 % à 10 ans avec une médiane de survie de 22, 3 ans et donc une espérance de vie similaire à celle de la population générale.

L’analyse multi-variée a montré que seuls un âge supérieur à 60 ans et des antécédents de thrombose pouvaient être considérés comme des facteurs indépendants interférant avec la survie.

Au total, cette étude ayant porté sur une large série de patients traités selon les recommandations internationales du moment, confirme le fait que la TE est une maladie chronique souvent indolente. Le risque vasculaire est le risque principal tandis que l’évolution vers une myélofibrose ou une leucémie aiguë est exceptionnelle. La survie est prolongée.

Dr Sylvia Bellucci

Références
Passamonti F et coll. : Pronostic factors for thrombosis, myelofibrosis, and leukemia in essential thrombocythemia. A study of 605 patients. Haematologica, 2008; 93:1645-1651.
1) Barosi G et al : leukaemia 2008; 22 : 437 – 438.
2) Vardiman JW et al : Blood 2002; 100 : 2292 – 2302.

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