Sémaglutide oral ou empagliflozine, un choix pour la 2e ligne dans le diabète de type 2

Dans le cadre de la prise en charge médicamenteuse précoce du diabète de type 2, le choix de la 2e ligne thérapeutique après constatation d’une insuffisance de l’option metformine seule fait débat. Certains vont au-delà du principe de démarrage par la metformine seule et proposent d’emblée une association thérapeutique par exemple avec une gliptine (étude VERIFIY) pour optimiser le plus rapidement possible le contrôle glycémique. D’autres vont jusqu’à mettre en cause le dogme de l’utilisation première de la metformine. On voit pointer le bout du nez des formules à la mode : « changement de paradigme » « dégagisme ». Mise en cause pour le moment excessive et prématurée.

L’étude PIONEER 2 (étude à l’initiative des laboratoires Novo Nordisk qui développent le sémaglutide oral) compare dans le dernier numéro de Diabetes Care, l’apport de 2 candidats pour cette 2e ligne thérapeutique qui ont tous les deux l’avantage d’une prise orale quotidienne, de l’absence de prise de poids avec de surcroît un potentiel de perte pondérale, un très faible risque hypoglycémique et, avec l’arrière pensée d’une diminution concomitante du risque cardiovasculaire, notion obligatoire dans le cahier des charges d’un antidiabétique. Ces avantages sont sur les « cartes de visite » des analogues du GLP1 et des inhibiteurs de SGLT2.

Dans la catégorie des analogues du GLP1, le sémaglutide oral dont la forme injectable hebdomadaire est déjà commercialisée. Dans la catégorie des inhibiteurs de SGLT 2, l’empagliflozine qui a joué les stars voici quelques années avec l’étude Empa-Reg Outcome qui a surpris la communauté médicale, autant les cardiologues que les diabétologues par la réduction nette du risque cardiovasculaire obtenue dans le cadre de cette étude vedette.

Deux produits administrables par voie orale et répondant aux exigences des autorités de santé

Les 2 produits obéissent aux exigences des autorités de santé concernant l’effet sur le poids, l’effet sur la glycémie et l’effet sur le risque cardiovasculaire si on extrapole pour le sémaglutide oral les données obtenues avec les autres analogues du GLP1 injectable. Toutefois, il y a aussi d’autres exigences, d’ordre médico-économique et de tolérance des produits. Enfin ces 2 produits ne sont pas disponibles en France le premier (sémaglutide oral) est encore à l’étude et l’autre (empagliflozine) n’a pas encore l’autorisation de mise sur le marché dans l’Hexagone. Les autorités de santé estiment que le ratio bénéfice/risque n’est pas acceptable au contraire de la plupart des autres pays (à l’heure où ces lignes sont écrites).

L’étude a été construite pour fournir une comparaison entre les 2 traitements sur une durée de 52 semaines. C’était une étude ouverte avec d’un côté des patients prenants 14 mg de sémaglutide oral et d’un autre côté des patients prenants 25 mg d’empagliflozine.

Les objectifs principaux étaient l’amélioration de l’hémoglobine glyquée à la semaine 26 par rapport au début de l’étude. Un objectif secondaire était l’évolution pondérale à la semaine 26. D’autres objectifs étaient l’hémoglobine glyquée obtenue à la semaine 52, le poids a la semaine 52, la glycémie à jeun, l’autosurveillance glycémique, le C peptide à jeun, l’insuline à jeun, la pro insuline à jeun, le glucagon à jeun, le HOMA insulinorésistance, le HOMA B (sécrétion d’insuline par la cellule bêta), la CRP, le poids, l’IMC, le tour de taille, le profil lipidique à jeun, le nombre de patients obtenant une hémoglobine glyquée < 7 % ou < 6,5 %. Le nombre de patients ayant une perte de poids de plus de 5 % ou plus de 10 %. Il y a enfin un critère composite comprenant une hémoglobine glyquée < 7 % sans hypoglycémie symptomatique ou sévère < 0,56 mg/décilitre sans prise de poids.

Quatre cents patients dans le groupe sémaglutide, 387 dans le groupe empagliflozine ont terminé l’étude. Elle a été menée dans 12 pays dont la France est absente. Il y avait 49,5 % de femmes et la moyenne d’âge était de 58 ans. Poids moyen : 91 kg. Ancienneté du diabète : 7,5 ans.

Le sémaglutide oral a été débuté progressivement. L’estomac doit être vide pour ce médicament qui est absorbé par la muqueuse gastrique : 30 minutes avant le petit déjeuner avec un grand verre d’eau.

Les patients éligibles étaient des diabétiques de type 2 adultes avec une hémoglobine glyquée comprise entre 7 et 10, 5 % recevant une dose stable de metformine comprise entre 1,5 g/jour jusqu’à 3 g/jour. Tous les patients ayant reçu un autre traitement antidiabétique dans les 90 jours précédents dont une insulinothérapie n’ont pas été retenus. De même qu’ont été exclus ceux avec une insuffisance rénale avec un DFG < 60ml/minute, les patients ayant une rétinopathie proliférante ou une maculopathie réclamant un traitement rapide et les patients ayant des antécédents de pancréatite.

Les autres antidiabétiques étaient autorisés en adjonction s’il y avait une hyperglycémie inacceptable (glycémie > 2,6 g/litre pour la période de la semaine 8 à la semaine 13, glycémie > 2,4 g/litre pour la période de la semaine 14 à la semaine 25 une glycémie > 2 g par litre ou une hémoglobine glyquée > 8,5 % pour la semaine 26). Les médicaments de rattrapage pour les échecs ne pouvaient comporter les analogues du GLP1, les inhibiteurs de DPP4 , les analogues de l’amyline (incrétine non utilisée en France).

Supériorité du sémaglutide…

Le sémaglutide oral a conduit à une réduction plus significative de l’hémoglobine glyquée que l’empagliflozine à la semaine 26 (-1,3 % versus -0,9 % (P < 0,0001). Même résultat à la semaine 52.

La différence de perte de poids n’est pas significative à la semaine 26 mais significative à la semaine 52 en faveur du sémaglutide oral. Les complications gastro-intestinales étaient plus fréquentes avec le sémaglutide.

Dans le groupe sémaglutide, 4,1 % des patients ont dû recourir à un traitement antidiabétique de complément, 3,2 % pour le groupe empagliflozine. Ceci à la semaine 26. En revanche, à la semaine 52, on note un taux de 12,7 % de traitement additionnel pour le groupe sémaglutide et 13,7 % pour le groupe empagliflozine. Le traitement en add-on de « secours » était le plus souvent un sulfamide hypoglycémiant.

Pour la grande majorité des items cités plus haut, il y avait une supériorité du sémaglutide. On remarque que la perte pondérale est identique pour les 2 groupes à la semaine 26 et qu’en revanche, elle s’accentue à la semaine 52 pour le sémaglutide. Ce phénomène de lissage de l’effet de la perte pondérale est en cours d’analyse pour les inhibiteurs de SGLT 2 : après une perte pondérale, il y a une stabilisation du poids. Le questionnaire relatif à la satiété montre un avantage pour le sémaglutide ce qui est logique considérant son mode d’action.

L’étude n’était pas formatée pour l’évaluation de l’impact sur les événements cardiovasculaires. Il y a eu un décès considéré comme non en rapport avec l’étude dans le groupe empagliflozine. Il n’est pas signalé de complications graves comme des pancréatites aiguës (sémaglutide), des acidocétoses atypiques, des infections sévères comme la redoutable gangrène de Fournier ou des amputations (empagliflozine).

Les troubles digestifs ont été plus nombreux dans le groupe sémaglutide. Ce sont les troubles digestifs habituels avec les agonistes de GLP1-R. Les infections génito-urinaires dont les mycoses étaient plus fréquentes avec l’empagliflozine. Le contrôle systématique de l’examen ophtalmologique a retrouvé une accentuation le plus souvent minime de la rétinopathie comme cela arrive parfois lorsqu’il y a une optimisation du contrôle glycémique : 3,4 % dans le groupe sémaglutide versus 1,2 % dans le groupe empagliflozine. Il n’y a pas eu d’intervention ophtalmologique thérapeutique particulière. Sur la durée de l’étude il a été dépisté 1,7 % de cancers dans le groupe sémaglutide contre 0,5 % dans le groupe empagliflozine. Il n’y a pas de cancer particulier prédominant. Le nombre d’événements cardiovasculaires est identique dans les 2 groupes. Le nombre d’hypoglycémies est faible dans les 2 groupes avec très peu d’hypoglycémies sévères. Le nombre d’arrêts du traitement a été plus élevé dans le groupe sémaglutide en raison des troubles digestifs surtout en début d’étude..

En conclusion les auteurs estiment qu’il y a une supériorité du sémaglutide oral sur la réduction de l’hémoglobine glyquée, mais pas sur l’évolution pondérale à la semaine 26. Toutefois le sémaglutide regagne sur cet item à la semaine 52. Même commentaire sur le long terme pour l’hémoglobine glyquée, le sémaglutide reste en avance.

Cette étude peut faire l’objet de critiques : elle est montée par une firme qui est partie prenante mais elle obéit à des règles loyales selon les procédures d’évaluation. Restera à savoir quelles seront les bénéfices cardiovasculaires de l’un et l’autre des produits. Ce pourrait être dans l’avenir un autre point de comparaison des 2 stratégies. Sur cet item l’empagliflozine a pris un avantage de notoriété.

Cette première comparaison de 2 futurs antidiabétiques oraux pour le diabète de type 2 pourrait à terme inciter à repenser les recommandations concernant la 2e ligne thérapeutique du diabète de type 2

Quel sera le prix de ces médicaments et dans quel pays pourront-ils être utilisés ? Soulignons que le diabète de type 2 est un problème mondial même si pour les pays occidentaux sa progression semble se stabiliser, ce qui n’est en revanche pas le cas pour les autres pays.

Dr Edgard Kaloustian

Référence
Helena W et coll. for the PIONEER 2 Investigators : Oral Semaglutide Versus Empagliflozin in Patients With Type 2 Diabetes Uncontrolled on Metformin: The PIONEER 2 Trial. Diabetes Care 2019; 42: 2272–2281.

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