Sommes-nous prêts pour une forme retard de la buprénorphine ?

La prise en charge de la dépendance aux opiacés repose en grande partie sur les traitements de substitution tels que la méthadone et la buprénorphine (Subutex®). Ces molécules sont cependant difficiles à manier, avec une posologie idéale qui n’est pas aisée à déterminer pour un thérapeute inexpérimenté. De plus, l’efficacité repose sur l’observance, et le traitement lui-même peut être détourné pour un usage récréatif.

Depuis quelques années, un intérêt particulier est porté au développement de la buprénorphine à action prolongée. Ainsi, un implant sous-cutané délivrant le traitement pour 6 mois est disponible aux États-Unis depuis 2016 (mais pas encore en France). La nécessité d’un geste « chirurgical » pour sa mise en place et son retrait, ainsi que son indication réservée aux patients déjà sevrés en ont limité l’utilisation jusqu’à présent. 

Autre galénique potentielle : la forme « dépôt », à l’instar de certains traitements antipsychotiques. Deux laboratoires sont en concurrence sur ce marché : Camurus, le suédois, qui propose le Brixadi (disponible en injection hebdomadaire ou mensuelle), et Indivior l’américain qui propose le Sublocade, qui a déjà l’AMM aux USA depuis 2017. Difficile de déterminer qui remportera le marché. Sur le plan scientifique, la version suédoise a déjà montré sa non infériorité par rapport à la buprénorphine per os dans le JAMA en 2018 (1). La version américaine fait ici l’objet d’un essai contrôlé randomisé contre placebo publié dans le Lancet, évaluant l’efficacité de deux posologies différentes de la buprénorphine à action prolongée (2).

Près de 30 % de patients répondeurs

Après une période de 2 semaines de traitement par une association de buprénorphine et naloxone en sublingual, les patients étaient randomisés soit dans un groupe buprénorphine 300/300 (6 injections de buprénorphine retard 300 mg), soit dans un groupe buprénorphine 300/100 (2 injections de buprénorphine retard 300 mg et 4 injections 100mg), soit dans deux groupes avec des injections de placebo. Le traitement était administré tous les 28 jours. L’efficacité était jugée par l’abstinence, c'est-à-dire le nombre d’échantillons urinaires négatifs pour les opioïdes lors des tests hebdomadaires réalisés entre la 5ème et 24ème semaine de traitement.

Au total, 201 et 203 patients ont été inclus dans les groupes buprénorphine 300/300 et 300/100, et 50 patients dans chacun des groupes placebos (300/300 et 300/100). Soixante pour cent des patients inclus dans les groupes de traitements ont terminé l’étude contre 34 % des patients des groupes placebo. Le pourcentage de tests urinaires négatifs a été de 41,3 % dans le groupe buprénorphine 300/300, 42,7 % dans le groupe 300/100 et 5 % dans les groupes placebo (p < 0,0001). La proportion de patient ayant bien répondu au traitement (plus de 80 % d’abstinence) était de 29 et 28 % dans les groupes buprénorphine 300/300 et 300/100 contre seulement 2 % dans les groupes placebo (p < 0,0001). Les scores sur les échelles de sevrage et l’évaluation du craving sur échelle visuelle analogique étaient inférieurs dans les groupes de traitement durant toute la durée de l’étude, mais globalement bas dans tous les groupes (ce qui peut s’expliquer par le fait que 90 % des patients du groupe placebo prenaient effectivement des opiacés).

Des patients peu sélectionnés et représentatifs

La présente étude n’apporte pas d’argument clair en faveur de l’une ou l’autre des posologies testées (cependant l’étude n’était pas programmée pour cela). Les auteurs suggèrent que le choix de la posologie puisse se faire en fonction de l’historique des patients, les usagers consommant des drogues intraveineuses étant potentiellement de bons candidats à la dose la plus forte. 

L’une des principales forces de cette étude est l’inclusion de patients représentatifs de la vie « réelle », avec une histoire de consommation de 11 à 12 ans en moyenne, et une initiation du traitement qui peut se faire rapidement après le traitement per os. La tolérance du traitement est bonne, avec essentiellement des céphalées et une constipation rapportées par les patients.

Une place à trouver dans la pratique quotidienne

Si ces formes retard apportent d’indéniables avantages « sur le papier », avec une efficacité par rapport au placebo bien démontrée, il reste à savoir si ce traitement saura trouver sa place, en particulier en France, où une stratégie de réduction du risque prévaut depuis longtemps sur l’objectif d’abstinence. En effet, en matière de prise en charge des addictions, il existe des particularismes locaux bien ancrés. Ainsi, le traitement associant la buprénorphine et la naloxone utilisé dans cette étude, mis au point en principe pour éviter le mésusage de la buprénorphine intraveineuse, n’est pratiquement pas utilisé en France.

De plus, un des intérêts de la forme injectable mis en avant par les auteurs est de réserver la buprénorphine aux spécialistes en addictologie qui garderaient ainsi la main sur la prise en charge de la dépendance. Or, on sait qu’en France la prescription de buprénorphine est largement réalisée en ville, en particulier par les médecins généralistes, contrairement à la méthadone qui est réservée à certains centres hospitaliers. Ainsi, l’arrivée d’une forme à action prolongée n’est pas seulement un changement de galénique, mais implique un vrai changement dans l’organisation des soins. Pas sûr que patients et médecins y voient suffisamment d’avantages pour se lancer dans un tel bouleversement.

Enfin, comme pour d’autres traitements injectables, il s’agira également de passer outre les appréhensions du « saut dans l’inconnu » que représente cette injection mensuelle. A ce titre, une forme hebdomadaire paraît un compromis intéressant, au moins dans les premières semaines du traitement.

Dr Alexandre Haroche

Références
1. Lofwall MR, Walsh SL, Nunes EV, Bailey GL, Sigmon SC, Kampman KM, et coll. : Weekly and Monthly Subcutaneous Buprenorphine Depot Formulations vs Daily Sublingual Buprenorphine With Naloxone for Treatment of Opioid Use Disorder: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2018; 178(6): 764‑73.
2. Haight BR, Learned SM, Laffont CM, Fudala PJ, Zhao Y, Garofalo AS, et coll. : Efficacy and safety of a monthly buprenorphine depot injection for opioid use disorder: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet; 2019;393(10173):778‑90.

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