Stéatose hépatique au cours du diabète de type 2 : le liraglutide marche…si on perd du poids!

On connaît la fréquence de la stéatose hépatique au cours du diabète de type 2. On en sait les conséquences possibles : évolution vers une fibrose, cirrhose avec son cortège de complications, hépatocarcinome. Cette pathologie fournit un contingent grandissant d'indications de transplantation hépatique.

Quelques études ont signalé l’effet favorable du liraglutide (un analogue du GLP1 d'utilisation quotidienne), chez l'animal ou sur des groupes restreints de patients, avec des doses parfois importantes, pour des sujets pas toujours diabétiques et sur des périodes plus courtes que l'étude présentée ici. D’autres travaux ont parfois donné des résultats négatifs.

Une équipe française a mis en place une étude prospective testant l'effet du liraglutide, en utilisant une posologie quotidienne en diabétologie, sur l'évolution de cette stéatose au cours du diabète de type 2 mal contrôlé. L'évaluation de la stéatose a fait appel à la méthode de référence non invasive basée sur la spectroscopie par résonance magnétique protonique (SRMP), méthode qui relève de la recherche clinique.

Une étude sur 6 mois

L'étude a inclus 68 patients diabétiques de type 2 mal contrôlés sur une période de 6 mois. La dose choisie était de 1,2 mg, quotidienne, ce qui correspond à la dose médiane standard en diabétologie.

Les médicaments associés étaient la metformine, l'insuline, les sulfamides. Étaient exclus les patients ayant eu un traitement récent par inhibiteur de DPP4 et glitazones (qui elles-mêmes peuvent avoir un impact sur la stéatose).

À noter que le groupe contrôle ne comporte que 16 patients ayant fait l'objet d'une intensification thérapeutique durant la même période, par l'insuline.

Un suivi diététique individualisé a été proposé à tous les malades.

Sur les 80 patients enrôlés, 68 ont terminé l'étude (exclusions pour claustrophobie, troubles digestifs en relation avec le liraglutide, raisons personnelles). Sexe ratio : M/F : 37/31 : âge moyen : 56,9 ± 11,3 ans ; ancienneté de diabète en moyenne : 11 ans ; metformine pour 90 % des patients ; sulfamides ou glinide: 60 % ; insuline 21 %.

Au démarrage de l'étude et à 6 mois, outre un examen clinique, ont été pratiqués une glycémie jeun, un dosage de l’HbA1c et des enzymes hépatiques, un profil lipidique complet (triglycérides, cholestérol HDL, cholestérol LDL), une IRM pour évaluer le tissu adipeux viscéral et sous-cutané, une SRMP et un dosage d'adiponectine.

Amélioration significative de la courbe pondérale

À 6 mois,  dans le groupe liraglutide, on constate une amélioration significative de la courbe pondérale  de 99,5 ± 19,6  à  95,9 ± 19,2 (p < 0,0001) kg, de l'IMC : 35,9 ± 6,8 à 34,7 ± 6,8, kg/m2 des triglycérides, du cholestérol HDL, du taux d'adiponectine qui , de 3 216± 2 687 µg/litre remonte à 4 272 ± 2 304 18), de l'HbA1c qui passe de 9,8 % ± 2, à 7,3 ± 1,1 (p < 0,0001), le pourcentage de stéatose passe de 17,3 % ± 10,9 à 11,9 ± 9,3 % (p < 0,0001) ; les modifications des transaminases, gamma GT, cholestérol LDL, HDL, triglycérides, la graisse viscérale et la graisse cutanée s'améliorent de manière moins significative.
Pour le groupe témoin, il est constaté une réduction significative de l'HbA1c  mais moins importante que dans le groupe liraglutide, sans modification du poids, ou de la stéatose.

Corrélation significative avec la réduction de la stéatose

Les analyses statistiques mettent en évidence une corrélation entre l'amélioration de la stéatose et la plupart des paramètres mesurés avec toutefois une très grande significativité pour la corrélation entre la réduction de la stéatose et la réduction du poids (p < 0,0001).

L'analyse multivariée fait apparaître un maximum de puissance à la réduction du poids, des triglycérides et de l'HbA1c.

Les auteurs comparent cet effet favorable à celui observé dans d'autres études. Des modifications drastiques du mode de vie (activité physique et régime) entraînant une perte de poids aboutissent au même résultat. Même commentaire pour la chirurgie bariatrique. Rappelons que les glitazones ont un effet favorable sur la stéatose malgré la prise de poids qu'ils engendrent en raison de la modification de la répartition des graisses (cette classe thérapeutique est pour l'instant « suspendue » en France). Rappelons qu'une modification favorable des enzymes hépatiques a été constatée avec l’Orlistat ainsi que les inhibiteurs de SGLT2.

Le principal effet favorable du liraglutide semble passer par la baisse de poids sans toutefois exclure un effet direct de la molécule sur le contenu graisseux hépatique notamment par l'amélioration de la glycorégulation qui influence la lipogénèse hépatique. On reconnaît une augmentation de la sensibilité hépatique à l'insuline induite par le liraglutide.

La diminution de l'adiponectine chez le diabétique mal équilibré est connue. Rappelons que le foie et la 2e cible  (AdipoR2) avec le muscle (Adipo R1) de cette adipokine qui semble jouer un rôle central dans le métabolisme énergétique et par là même la glycorégulation. La perfusion d'adiponectine dans des modèles de souris avec stéatose améliore de manière très significative la stéatose. Ici nous n'avons pas de corrélation significative entre l'amélioration de l'adiponectine et l'amélioration de la stéatose. Peut-être un seuil pharmacologique n'a-t-il pas été atteint, pour l'homme ?

Quid de la fibrose qui n'est pas étudiée dans cette étude ? Les auteurs en sont conscients et proposent de persévérer dans ce sens pour les études ultérieures. Les résultats de l'essai de phase 2 LEAN (Liraglutide Efficacy and Action in NASH) étaient encourageants sur ce sujet  (sujets obèses non diabétiques , dose de 1,8 mg/jour). Affaire à suivre.

Dr Edgar Kaoustian

Référence
Petit JM et coll. : Effect of Liraglutide Therapy on Liver Fat Content in Patients With Inadequately Controlled Type 2 Diabetes: The Lira-NAFLD Study. J Clin Endocrinol Metab., 2017 ; 102 : 407-415.

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