Stéatose hépatique non alcoolique : quel traitement pour quels malades ?

M. LEMOINE,

Hôpital Jean-Verdier, Bondy

 

La stéatose hépatite non alcoolique ou NAFLD (Non Alcoholic Fatty Liver Disease) existe sous deux formes : la stéatose pure et la stéato-hépatite, cause de plus en plus fréquente de fibrose et de cirrhose. Bien que la physiopathologie de cette atteinte ne soit pas totalement éclaircie, plusieurs stratégies thérapeutiques peuvent contribuer à sa prise en charge.

La stéatose hépatique non alcoolique, ou NAFLD est devenue une cause fréquente de maladie chronique du foie compte tenu de la prévalence croissante du surpoids et de l’obésité dans le monde.

Désormais considérée comme une manifestation hépatique du syndrome métabolique (figure 1), la stéatose hépatique non alcoolique existe sous deux entités : la stéatose pure dont l’évolution est le plus souvent bénigne et la stéato-hépatite (non alcoholic steato-hepatitis, NASH), qui est une cause de plus en plus fréquemment reconnue de fibrose et de cirrhose (figure 2).

 

  Figure 1.
Histologie d’une hépatite alcoolique.

 

  Figure 2.
Prévalence de l’hépatite C dans le monde.



Les mécanismes physiopathologiques aboutissant au développement des lésions de stéato-hépatite sont encore mal définis. Cependant, il est actuellement bien établi que l’insulinorésistance joue un rôle central dans le développement de ces lésions. Ainsi, parmi les traitements proposés, beaucoup visent à corriger l’insulinorésistance et les anomalies métaboliques qui lui sont associées, c’est-à-dire le surpoids, l’hypertension artérielle, le diabète et la dyslipidémie.

Réduction pondérale et activité physique

La perte de poids et l’exercice physique améliorent l’insulinorésistance et sont donc les premières mesures thérapeutiques à proposer. Une étude japonaise a montré une amélioration biochimique et histologique sur des biopsies hépatiques de contrôle faites à 3 mois d’un régime hypocalorique associé à une activité physique.

Une autre étude, portant sur seulement 15 malades a trouvé une amélioration histologique de l’inflammation et de la stéatose chez 9 patients après un an de régime diététique (figure 3).

 

  Figure 3.
Allongement de la survie chez les malades traités par sorafénib



Il est recommandé que la perte de poids ne soit pas trop rapide ni trop importante, afin de ne pas aggraver les lésions de stéato-hépatite. Toutefois, les règles hygiéno-diététiques proposées aux patients sont rarement suivies et le recours à un traitement pharmacologique ou chirurgical de l’obésité peut être nécessaire.

Traitements pharmacologiquesde l’obésité

Ces traitements ne doivent être envisagés qu’en cas d’échec des mesures hygiéno-détiétiques et chez des patients ayant un Indice de Masse Corporel (IMC) ≥ 30 kg/m2. Trois molécules sont actuellement disponibles en France : l’orlistat (Xenical®), la silbutramine (commercialisé sous le nom de Sibutral® en France et Méridia® aux États-Unis) et le rimonabant (Acomplia®) disponible en France depuis mai 2007.

L’orlistat est un inhibiteur des lipases intestinales qui induit une malabsorption des graisses alimentaires. Cette molécule a été testée dans une étude randomisée contre placebo et a entraîné une perte de poids, une amélioration des transaminases et de la stéatose, uniquement évaluée par l’imagerie. De tels résultats ont également été observés dans une petite série de patients ayant une stéatose non alcoolique et traités par silbutramine. Antagoniste des récepteurs cannabinoïdes de type 1, le rimonabant permet une réduction pondérale, mais cette molécule aurait également des propriétés antistéatosiques et insulino-sensibilisantes dont les effets sur les lésions de stéato-hépatite sont en cours d’évaluation.

Place de la chirurgie bariatrique

Cette chirurgie est indiquée pour les patients souffrant d’obésité morbide définie par un IMC ≥ 35 kg/m2 et en cas d’échec d’un traitement diététique. Toutes les techniques aboutissent chez environ deux tiers des patients à une perte de poids d’au moins 50 % permettant le plus souvent la correction de l’insulinorésistance. Dans une étude incluant 36 patients ayant une NASH et une obésité morbide traitée par chirurgie bariatrique, une régression des lésions histologiques a été notée chez 82 % d’entre eux. Plus récente, l’étude de Mathurin et coll. a montré que l’amélioration de la stéatose était associée à la correction de l’insulinorésistance plutôt qu’à la perte de poids et que les bénéfices de la chirurgie bariatrique restaient observés à long terme (tableau ci-dessous).

 

Effets cliniques, biologiques et histologiques de la chirurgie bariatrique
(D’après Mathurin et al. Gastroenterology 2006)

Paramètre étudié  Avant chirurgie  1 an après chirurgie   Différence 
  IMC moyen ( kg/m2) 47,1 (46-46,4)   36,1 (36,6-39,9) 9,5 (6,3-10,4)  < 0,001 
  Index d’Insulinorésistance 3,13 (3,06-3,16)   2,85 (2,77-2,9 0,29 (0,22-0,37)  < 0,001 
  Stéatose (%)  20 (15-30)  8 (5-10)  8,5 (4-10 < 0,001 
  Score de fibrose moyen 0,14 ? 0,39    0,38 ? 0,64 - 0,24 ? 0,59   < 0,001

Agents insulino-sensibilisants

La metformine

Utilisée dans le traitement du diabète de type 2, la metformine a des effets insulinosensibilisants dont pourraient bénéficier les patients ayant une stéatopathie métabolique. Dans des modèles de souris obèses, l’administration de metformine améliore les transaminases, la stéatose hépatique et l’insulinorésistance par un effet anti-TNFa. Chez l’homme, les études menées sont décevantes, portant le plus souvent sur des petites séries de patients avec des résultats contradictoires. L’étude de Nair et coll. ne montre de bénéfice ni biochimique, ni histologique chez 15 patients traités par metformine. Un autre essai trouve une efficacité biochimique de cette molécule dans une petite série de 20 patients, mais avec une efficacité comparable au régime seul. Une étude randomisée comparant l’efficacité de la metformine à celle du régime a montré une amélioration significative du taux de transaminases dans le groupe metformine. L’amélioration des lésions histologiques chez les patients traités par metformine doit être interprétée avec précaution, car seuls ces malades étaient biopsiés. Ces résultats ne permettent donc pas de recommander l’utilisation de la metformine comme traitement efficace de la NASH.

Les thiazolinediones (glitazones)

Les thiazolinediones (TZD), agonistes de PPARg (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma), forment une nouvelle classe thérapeutique. En diminuant l’insulinorésistance adipocytaire, musculaire et hépatique, les TZD sont actuellement largement prescrites au cours du diabète de type 2. Outre leurs effets sur l’insulinorésistance, ces molécules ont des propriétés intéressantes pour le traitement de la NASH : un effet antistéatosique direct et un effet antifibrosant en induisant un état quiescent des cellules étoilées. La troglitazone a été la première TZD testée dans le traitement de la NASH, mais elle a été abandonnée compte tenu de son risque d’hépatotoxicité sévère. Par la suite, la pioglitazone (Actos®) et la rosiglitazone (Avandia®) ont été évaluées dans de petites études ouvertes non contrôlées. Un essai pilote incluant 18 patients a montré qu’un traitement de 48 semaines par 30 mg/j de pioglitazone était associé à une normalisation des transaminases dans 72 % des cas et à une amélioration significative de la stéatose, de l’inflammation et de la fibrose, parallèlement à la correction de l’insulinorésistance. Des résultats similaires ont été obtenus chez 30 patients traités pendant 48 semaines par 8 mg/jour de rosiglitazone.

Dans une étude récente contre placebo, réalisée chez 55 patients ayant une NASH histologiquement prouvée, l’efficacité d’un traitement de 6 mois par 45 mg/j de pioglitazone associé à un régime hypocalorique a été comparée au régime seul. En termes de réponse histologique, les pourcentages de patients dans le groupe pioglitazone et dans le groupe placebo ayant une réduction de moitié de la stéatose, de l’inflammation et de la fibrose, étaient respectivement de 43 % vs 0 %, 46 % vs 14 % et 42 % vs 17 %. Le traitement était bien toléré malgré une prise de poids significative en fin de suivi chez les patients sous pioglitazone. Aucune élévation des transaminases sous traitement n’a été observée. L’efficacité de la rosiglitazone a été récemment évaluée dans une étude contrôlée contre placebo avec des résultats biochimiques et histologiques également intéressants.

Effets secondaires des glitazones : prudence

Les agonistes de PPARg induisent une prolifération adipocytaire et une rétention hydrosodée dont les effets secondaires se traduisent principalement par une prise de poids et une insuffisance cardiaque. Ces effets nécessitent donc une utilisation prudente de ces molécules, en particulier chez des malades obèses à haut risque cardio-vasculaires. Ainsi, les glitazones ne peuvent être prescrites aujourd’hui pour la NASH que sous contrôle de protocoles thérapeutiques.

Rimonabant

Le système endocannabinoïde contribue à la régulation de la prise alimentaire et du métabolisme glucido-lipidique et serait hyperactivé au cours de l’obésité. Antagoniste des récepteurs cannabinoïdes de type 1 (CB1), le rimonabant (Acomplia®) est actuellement commercialisé pour le traitement de l’obésité. En augmentant les taux circulants d’adiponectine, cette molécule induit une correction de l’insulinorésistance et aurait également des effets antistéatosiques démontrés chez la souris. Ces propriétés laissent entrevoir des bénéfices thérapeutiques en cours d’évaluation chez les patients ayant une NASH. L’inconvénient principal de cette molécule est lié à des effets anxio-dépressifs plus ou moins sévères limitant son utilisation.

Hépato-protecteurs et antioxydants

Acide urso-désoxycholique (UADC)

Dans un essai non randomisé, incluant 24 patients, le traitement par UADC (15 mg/kg/j) était associé à une baisse des transaminases et une amélioration de la stéatose. Cependant, la seule étude randomisée incluant 126 patients a démontré l’absence d’efficacité de cette molécule pour le traitement de la NASH. Les malades ont été randomisés en deux groupes placebo vs UADC (13 à 15 mg/kg/j) traités 2 ans et biopsiés avant et après traitement. Aucune différence biochimique ni histologique n’a été observée entre les deux groupes. Malgré ces résultats, l’efficacité de l’UADC récemment démontrée chez la souris ob/ob (souris knock-out pour le gène de la leptine), fournit un nouveau substrat rationnel pour l’utilisation de cette molécule comme traitement de la NASH. Une étude française contrôlée contre placebo évalue actuellement l’efficacité d’un traitement par forte dose d’UADC chez les patients ayant une NASH.

Vitamine E et autres antioxydants

Le rôle du stress oxydant dans le développement des lésions de NASH est bien établi et une carence en vitamine E a également été mesurée. Ainsi, plusieurs études ont cherché à évaluer les bénéfices d’une supplémentation en antioxydants, et en particulier en vitamine E, sur les lésions de stéato-hépatite. Dans une petite étude randomisée incluant 20 patients ayant une NASH, il a été montré qu’un traitement associant pioglitazone et vitamine E pendant 6 mois était significativement plus efficace sur les lésions histologiques qu’un traitement par vitamine E seule. Les autres études portent également sur des petits effectifs de patients avec des résultats insuffisants pour proposer la vitamine E comme traitement de la NASH. La bétaïne et le N-acétyl cystéine ont également été testés dans des études ouvertes avec des effets modestes sans que l’on puisse retenir leur utilisation au cours des stéatoses métaboliques.

Qui traiter ?

À ce jour, aucune recommandation n’est établie concernant les indications de traitement de la stéatose hépatique non alcoolique. Cette absence de standardisation thérapeutique est essentiellement liée au manque d’études randomisées. En effet, de telles études cliniques nécessitent un grand nombre de malades et un suivi prolongé (probablement supérieur à 2 ans, compte tenu de la progression lente de la maladie) avec pour principal critère de jugement l’amélioration histologique qui ne peut être appréciée que par la réalisation de biopsies hépatiques répétées.

Beaucoup s’accordent à penser que seuls les patients ayant des lésions de stéato-hépatite pourraient bénéficier de molécules insulinosensibilisantes (figure 4).

 

  Figure 4.
Il n’existe actuellement aucune standardisation dans la prise en charge thérapeutique des patients ayant une stéatopathie métabolique. Ce schéma est un exemple non validé de prise en charge thérapeutique. On notera que la place des marqueurs non invasifs de fibrose n’a pas été mentionnée car leurs performances diagnostiques restent à confirmer pour le diagnostic de stéato-fibrose métabolique.



Toutefois, aucun de ces traitements n’ayant actuellement l’autorisation de mise sur le marché pour le traitement de la NASH, ces malades doivent être inclus dans des protocoles. Lorsqu’il existe un diabète de type 2, un traitement par thiazolinedione doit être discuté avec les endocrinologues tout en tenant compte des effets secondaires précédemment décrits.

Chez les patients ayant des lésions de stéatose pure, seules les mesures hygénio-diététiques sont préconisées. Dans tous les cas, la prise en charge des comorbidités est essentielle.

 

En pratique

  La prise en charge thérapeutique des patients ayant une stéatopathie métabolique reste peu standardisée.
  L’amaigrissement et l’exercice physique permettant à faible coût une amélioration des troubles métaboliques, les règles hygiéno-diététiques sont les premières mesures à proposer. En cas d’obésité sévère et d’échec de ces mesures, le recours à un traitement pharmacologique ou chirurgical peut être envisagé.
  Le traitement de la stéato-hépatite métabolique devrait être profondément modifié dans les années à venir grâce à l’émergence de nouvelles molécules, en particulier d’agents insulinosensibilisants toujours en évaluation actuellement.
  D’autres études sont également nécessaires afin d’évaluer l’efficacité des traitements combinés et leur durée optimale, mais aussi les facteurs prédictifs de réponse à ces traitements.


Copyright © Len medical, Gastro-enterologie pratique, mai 2008

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