Succès de la thérapie génique pour les β-thalassémiques transfusion-dépendants

La β thalassémie est causée par plus de 200 mutations portant sur le gène codant pour la chaîne β de la globine. Ces mutations abolissent (β0) ou réduisent (β+) la synthèse de la chaîne β de la globine, entraînant une anémie sévère par érythropoïèse inefficace et hémolyse chronique. La β thalassémie est une des maladies génétiques les plus fréquentes dans le monde et 60 à 80 % des patients ont une maladiesévère avec dépendance transfusionnelle. Les patients ont besoin d’apports transfusionnels à long terme pour permettre leur survie et la prévention des complications les plus graves.

La coexistence du variant génétique βE avec une mutation β0 produit un génotype βE0, dont la gravité est variable et qui représente 50 % des cas de β0 thalassémie transfusion-dépendants à travers le monde.
 
Le seul traitement curatif actuel est la greffe allogénique de cellules hématopoïétiques à partir d’un donneur HLA identique de la fratrie.

En revanche, les patients greffés avec un donneur non apparenté et les adultes ont un pronostic peu favorable. Ainsi le traitement standard de la β thalassémie consiste en transfusions régulières associéesà une chélation du fer.

Une étude conduite sur 3 continents

La thérapie génique est une nouvelle option curative qui permet de pallier aux inconvénients de la greffe allogénique.

Les vecteurs lentiviraux permettent de transférer des structures génétiques complexes dans des cellules hématopoïétiques quiéscentes. Après avoir établi que des vecteurs lentiviraux permettaient de transférer dans un modèle murin de β thalassémie le gène β de la globine dans des cellules souches hématopoïétiques, un essai ouvert, non randomisé, de phase ½, a été initié chez l’homme.

L’étude porte sur 22 patients avec un recul de 15 à 38 mois, 18 malades provenant des 3 continents et 4 de Paris. Les patients ont de 12 à 35 ans, sont transfusions-dépendants avec plus de 8 transfusions par an ou plus de 100 ml/kg/an, et n’ont pas de dommages viscéraux. Les cellules souches et les progéniteurs hématopoiétiques sont collectés après mobilisation par filgrastim et plerixafor, enrichies en cellules CD34, transduites avec le vecteur LentiGlobine BB305, puis cryopréservées. Les patients reçoivent un conditionnement myélo-ablatif par busulfan IV seul pendant 4 jours, avec adaptation pharmacocinétique de dose. Une seule infusion IV de cellules CD34 transfectées par LentiGlobine BB305 est réalisée.

Parmi les patients, 8 cas étaient de génotype β00. L’apport transfusionnel avait débuté à un âge median de 3,5 ans. La dose médiane injectée était de 11 millions de cellules CD 34/kg chez les patients β00 et 7 millions pour les autres génotypes. Le nombre de copies du vecteur dans le produit final était de 0,8 à 2,1. Il n’y a eu que 9 effets indésirables de grade 3, dont 2 cas de maladie veno-occlusive du foie, attribués au busulfan. La récupération des polynucléaires se fait en 16,5 à 18,5 jours, celle des plaquettes en 23 à 39,5 jours. Le nombre de copies du vecteur à 15 mois était de 0,3 à 2 copies par génome diploïde. Il y avait une corrélation entre le nombre de copies du vecteur dans les cellules sanguines mononucléées à 6 mois et le nombre de copies du vecteur dans la préparation initiale.

Indépendance transfusionnelle ou réduction drastique des besoins

Les résultats sur les besoins transfusionnels varient selon le génotype thalassémique sous-jacent. Sur les 22 patients traités, 13 avaient un génotype non-β00 et 12/13 sont devenus transfusion-indépendants. Les 9 autres patients β00 continuent à recevoir des transfusions avec cependant une réduction de 73 % du volume annuel transfusé. L’utilisation d’un gène β0de globine marqué permet la quantification de la globine encodée par le vecteur. Le taux d’Hb A encodée par le vecteur est corrélé avec le nombre de copies du vecteur dans le sang.

A la dernière visite, le taux d’Hb A encodée était de 6 g/dl chez les 13 patients non-β00.Chez les 9 patients β00, 6 avaient un taux d’Hb A encodée de 4,2 g/dl.

Au total la thérapie génique chez les patients β0 thalassémiques transfusion-dépendants est réalisable, nécessitant une transduction efficace des cellules hématopoïétiques ainsi qu’une expression stable du gène de la globine. L’efficacité et la sécurité avec un vecteur lentiviral BB 305 est établi. Avec un recul allant jusqu’à 3 ans, il n’y a pas eu d’effets indésirables sévères. Malgré la possibilité théorique de génotoxicité par intégration du vecteur dans le génome, ce risque est minimisé. Cependant un suivi à long terme est nécessaire.

Le nombre de copies du vecteur dans la préparation initiale est corrélé avec le nombre de copies du vecteur dans les cellules sanguines mononucléées, qui est lui-même corrélé avec la production de β globine encodée par le vecteur. Par conséquent le nombre de copies du vecteur dans la préparation initiale est un facteur clé pour la production d’hémoglobine à encoder.
 
Les résultats cliniques dépendent du génotype sous-jacent. Les 12 patients de génotype non β00 qui maintiennent un nombre de copies du vecteur > 0,1 dans les cellules sanguines mononucléées sont devenus transfusion-indépendants avec un taux d’hémoglobine > 9 g/dl, et normal ou presque chez plusieurs patients.

La thérapie génique avec la LentiGlobine est donc efficace et sure pour contre-balancer la principale limitation de la greffe allogénique qui est le manque de donneurs histocompatibles.

Pr Gérard Sébahoun

Références
Thompson AA et coll. : Gene Therapy in Patients with Transfusion-Dependent β-Thalassemia. N Engl J Med 2018, 378;16 ; 1479-1493.

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