Supériorité de l’association vénétoclax-obinutuzumab dans des LLC avec comorbidités

La plupart des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) ont plus de 70 ans et sont porteurs de comorbidités. L’essai CLL11 avait établi l’association chlorambucil-obinutuzumab(CB-OBI) comme standard de traitement chez ces malades.

BCL2 est une protéine anti-apoptotique surexprimée dans diverses hémopathies B, incluant la LLC. Le vénétoclax est un anti BCL2 administré per os (PO) qui induit une mort cellulaire programmée des cellules de LLC et une remarquable efficacité a été démontrée chez les patients.

L’essai CLL14 rapporté ici, est un essai de phase 3, ouvert, multinational, visant à comparer l’association vénétoclax-obinutuzumab (VEN-OBI) à l’association CB-OBI chez des patients atteints de LLC non traitée et ayant un score CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) > 6 ou une clairance de la créatinine (formule de Cockroft-Gault) < 70 ml/min.

Le traitement comporte pour les 2 groupes 12 cycles de 28 jours. L’obinutuzumab est administré en IV pour 6 cycles avec 100 mg J1, 900 mg J2, 1 000 mg J8 et J15 du cycle 1, puis J1 des cycles 2 à 6. Le chlorambucil est administré PO à 0,5 mg/kg à J1 et J15 de chaque cycle jusqu’à 12 cycles. Le vénétoclax est débuté au J22 du cycle 1 avec progression de dose sur 5 semaines (20, 50, 100, 200, 400 mg par semaine), puis à 400 mg/j jusqu’au cycle 12.

L’essai a porté sur 432 patients (216 dans chaque groupe), d’âge médian 72 ans (41 à 89), ayant un score CIRS médian à 8, ayant une clairance de la créatinine médiane à 66,4 ml/min. Une délétion ou mutation de TP53 était présente chez 13,5 % des malades et 59,8 % étaient non-mutés IGVH. Le risque de syndrome de lyse était faible chez 13,4 %, intermédiaire chez 64,4 %, élevé chez 22,2 % des patients. Les 12 cycles de traitement ont été reçus par 77,8 % des participants du groupe VEN-OBI et 74,8 % du groupe CB-OBI. La dose-intensité médiane était de 95,1 % pour le vénétoclax, 95,4 % pour le chlorambucil, 100 % pour l’obinutuzumab, avec des modifications de dose pour respectivement 43,3 %, 26,9 %, 38,3 % des patients.

Plus de réponses complètes, plus de maladies résiduelles négatives, SSPplus longue

Au cours d’un suivi médian de 28,1 mois, 30 événements ont été observés dans le groupe VEN-OBI (14 progressions et 16 décès) et 77 dans le groupe CB-OBI (69 progressions et 8 décès). Le taux de survie sans progression (SSP) estimée à 24 mois était significativement supérieure dans le groupe VEN-OBI (88,2 % vs 64,1 %). Ce bénéfice est aussi observé chez les patients délétés/mutés TP53 et chez les patients non-mutés IGVH. Trois mois après la fin du traitement, le groupe VEN-OBI comprend davantage de patients ayant une maladie résiduelle négative (< 1 cellule/ 10 000) dans le sang (75,5 % vs 35,2 %) et dans la moelle (56,9 % vs 17,1 %).

Il y a davantage de patients répondeurs dans le groupe VEN-OBI (84,7 % vs 71,3 %) et davantage de réponses complètes (RC) (49,5 % vs 23,1 %). Il y a aussi davantage de patients en RC et maladie résiduelle négative dans le groupe VEN-OBI (42,1 % vs 14,4 % dans le sang, 33,8 % vs 10,6 % dans la moelle).

La médiane de survie globale n’est pas atteinte. Sur la période d’observation la survie globale ne diffère pas significativement entre les 2 groupes (estimation à 24 mois de 91,8 % pour le groupe VEN-OBI, 93,3 % pour le groupe CB-OBI).

Au moins un effet indésirable (EI) a été observé chez 94,3 % des patients du groupeVEN-OBI et 99,5 % du groupe CB-OBI, responsable de l’arrêt du traitement chez respectivement 16 % et 15,4 % des patients. L’EI de grade 3-4 le plus fréquent était la neutropénie. Une infection de grade 3-4 a été observée chez 17,5 % des malades du groupeVEN-OBI et 15 % de ceux du groupe CB-OBI. Un syndrome de lyse a été observé chez 3 patients du groupe VEN-OBI (dans tous les cas pendant le traitement par OBI et avant le traitement par VEN) et chez 5 patients du groupe CB-OBI. Des réactions de grade 3-4 ont été rapportées chez 9 % des patients du groupe VEN-OBI et 10,3 % du groupe CB-OBI.

En cours de traitement, 5 EI mortels ont été observés dans le groupe VEN-OBI et 4 dans le groupe CB-OBI. Après la fin du traitement, 11 EI mortels ont été observés dans le groupe VEN-OBI et 4 dans le groupe CB-OBI. Un nouveau cancer est survenu chez 13,7 % des patients du groupe VEN-OBI et 10,3 % du groupe CB-OBI. Une transformation en Richter est survenue dans deux cas du groupe VEN-OBI et 1 du groupe CB-OBI.

Ainsi, dans cette phase 3 comparant un traitement ciblé à durée limitée et une chimio-immunothérapie à durée limitée chez des patients atteints de LLC non traitée et avec comorbidités, l’association VEN-OBI s’accompagne d’une SSP plus longue chez tous les patients et dans tous les sous-groupes pronostiques.

Avec un âge médian de 72 ans et un score CIRS médian de 8, la population de cet essai est représentative de la majorité des patients atteints de LLC.

L’essai CLL11 avait montré une SSP de 31 mois avec 49 % des patients sans progression à 30 mois. Dans l’essai rapporté ici, la SSP médiane n’est pas atteinte et 60 % des patients sont sans progression à 30 mois dans le groupe CB-OBI, probablement en raison d’un traitement plus long de 6 mois. Malgré le résultat favorable du groupe comparateur, le traitement par VEN-OBI est associé à une plus longue SSP et à un nombre plus important de maladies résiduelles négatives. Cette maladie résiduelle négative apparaît précocement et se poursuit après la fin du traitement chez la plupart des patients du groupe VEN-OBI, alors qu’elle progresse rapidement dans le groupe CB-OBI.

Aucune différence de survie n’apparaît entre les 2 groupes mais la période de suivi de 28 mois est relativement courte.

Récemment, 3 essais ont montré une supériorité en SSP d’un traitement par ibrutinib par rapport à une chimio-immunothérapie à durée fixe dans des LLC non traitées. Il reste à comparer le traitement par VEN-OBI à durée fixe à une monothérapie continue par ibrutinib. De plus, le traitement par VEN-OBI est efficace, avec une faible incidence d’effets toxiques de haut grade, alors que 41 % des patients sous ibrutinib ont arrêté le traitement après une médiane de 7 mois, dont 60 % en raison de toxicité.

Pr Gérard Sébahoun

Références
Fischer K et coll. :Venetoclax and Obinutuzumab in Patients with CLL and Coexisting Conditions. N Engl J Med 2019; 380 : 2225-2236

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Vos réactions (1)

  • Une question

    Le 11 octobre 2019

    L'association Venetoclax + Obinituzumab est-elle indiquée dans cette étude pour les patients de stade A indolent ?

    Dr Atika Mrabet

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