Syndrome de Noonan, à propos 3 cas

Figure. Dysmorphie caractéristique avec strabisme et écartement mamelonnaire

M. KMARI, R. ABILKASSEM, A. AGADR,

Service de pédiatrie, Hôpital Militaire Mohammed V, Faculté de médecine et de pharmacie, Université Mohamed V, Rabat (Maroc)

Observation 1

Enfant de 6 ans de sexe féminin, 4 e d’une fratrie de quatre, hospitalisée pour suspicion de cardiopathie avec dysmorphie faciale. L’enfant est née par voie basse, sans notion de souffrance néonatale, elle a présenté une difficulté alimentaire au cours de la 1 re année. Elle n’a pas de retard des acquisitions psychomotrices, ni de retard mental. À l’examen, on note un retard staturo-pondéral à -3 DS, une dysmorphie faciale faite d’un hypertélorisme, des fentes palpébrales anti-mongoloïdes et un ptosis. Par ailleurs l’enfant avait un cou court, une basse implantation des cheveux et un écartement mamelonnaire exagéré (figure). L’échocardiographie a objectivé une sténose pulmonaire valvulaire, par ailleurs le bilan de la crase (NFS, TP, TCA) est normal. Le diagnostic du syndrome de Noonan a été évoqué puis confirmé par la mise en évidence d’’une transition A>G en position 188 (exon3) du gène PTPN11 conduisant à une mutation faux sens p.Tyr63Cys. Cette mutation a déjà été décrite à plusieurs reprises en association avec un syndrome de Noonan.

Observation 2

Il s’agit d’un garçon de 7 ans et 7 mois, 4e d’une fratrie de 4, de parents non consanguins, admis dans notre formation pour prise en charge d’un syndrome dysmorphique. Il est issu d’une grossesse suivie menée à terme, accouchement par voie basse, eutrophe avec bonne adaptation à la vie extra-utérine, le réflexe de succion était faible avec une fatigabilité lors des tétées sans régurgitation ni vomissements chroniques, il était sous allaitement artificiel avec des difficultés d’alimentation jusqu’à l’âge de 2 ans, il est suivi pour bêta-thalassémie hétérozygote depuis l’âge de 3 ans. À l’examen clinique, on note un retard staturo-pondéral à - 3 DS,un retard psychomoteur et mental, une dysmorphie faciale qui combine un hypertélorisme, front haut, un ptosis bilatéral, une obliquité en bas et en dehors des fentes palpébrales, une racine du nez saillante, un philtrum aux piliers écartés et très marqués, un nez à pointe épaisse, une micrognathie des oreilles bas implantées en rotation postérieure, avec un hélix épais, un cou court, un ptérygium coli, un thorax asymétrique et large, une saillie de manubrium sternal, un écart inter-mamelonnaire, une hernie de l’ombilic réductible, des anomalies cutanées sous forme de lentiginoses multiples avec hypertrichose du dos, une inégalité des membres inférieurs et à l’examen cardio-vasculaire, on note un souffle systolique au foyer pulmonaire. Par ailleurs, l’examen ophtalmologique a objectivé une acuité visuelle diminuée aux deux yeux avec myopie et astigmatisme mis sous correction, ainsi qu’un kératocône des deux yeux, un segment antérieur normal, le fond d’œil a montré une choroïde myopique, en outre l’examen ORL a mis en évidence une hypoacousie de perception. On a complété par un ECG qui a montré une hypertrophie ventriculaire gauche, un bloc de branche droit incomplet, l’échocardiographie a mis en évidence une dysplasie valvulaire pulmonaire modérément sténosante et peu fuyante sans répercussion. Le bilan de crase est revenu normal. L’échographie abdominopelvienne a montré d’une discrète splénomégalie, la radiographie de la hanche et du bassin a montré une luxation postérieure de la hanche droite avec atrophie du trochanter, l’analyse génétique a confirmé le diagnostic de syndrome de Noonan en objectivant une mutation du gène PTPN11.

Observation 3

Il s’agit d’un, garçon de 12 ans, 2 e d’une fratrie de 3, de parents non consanguins, admis pour prise en charge d’un retard staturo-pondéral, il est issu d’une grossesse suivie, menée à terme, accouchement par voie basse, le poids de naissance à 2 000 g, cri immédiat, pas d’antécédents néonataux notables.

L’enfant est opéré pour une sténose de l’artère pulmonaire par angioplastie à l’âge de 3 ans, admis pour prise en charge d’un syndrome dysmorphique. À l’examen, on note un retard staturo-pondéral à -3 DS, un bon développement psychomoteur, un souffle systolique au foyer pulmonaire et une dysmorphie faciale très caractéristique : un hypertélorisme, une racine du nez saillante, un philtrum aux piliers écartés et très marqués, un nez à pointe épaisse, une micrognathie des oreilles bas implantées en rotation postérieure, avec un hélix épais et un lobule saillant de face, cou court avec un ptérygium coli. Par ailleurs, on note une déformation thoracique de type pectus carinatum supérieure et pectus excavatum inférieure avec un écart intermamelonnaire. L’échocardiographie a objectivé une sténose pulmonaire valvulaire modérée résiduelle avec composante supravalvulaire. Le bilan de crase était sans particularité.

L’étude génétique a objectivé une mutation du gène PTPN11 confirmant le diagnostic de syndrome de Noonan.

Discussion

Décrit en 1963, le syndrome de Noonan est une affection dominante dont la pénétrance est quasi complète, mais dont l’expressivité est assez variable. Son incidence est proche de 1/2 000 naissances. Caractérisé par une petite taille, une dysmorphie faciale caractéristique et des anomalies cardiaques congénitales. La prévalence à la naissance de 1/2 500 naissances vivantes(1) . La dysmorphie faciale comprend un hypertélorisme avec des fentes palpébrales antimongoloïdes, un ptosis, des oreilles bas implantées en rotation postérieure avec un hélix épais, les piliers du philtrum sont très marqués. On peut observer une micrognathie, un cou court avec un excès de peau. La dysmorphie évolue avec l’âge, le visage s’allonge et devient triangulaire, le cou s’allonge, rendant le ptérygium plus évident, les traits s’épaississent, avec une accentuation des plis nasogéniens, mais la dysmorphie elle-même devient moins caractéristique (1,2) . La croissance est souvent altérée, mais une taille normale n’exclut pas ce diagnostic. Plus de la moitié des enfants présentent des difficultés alimentaires précoces, cela est décrit chez nos trois patients, conduisant à un décrochage staturo-pondéral dans la première année(2,3) . Un déficit en hormones de croissance est parfois retrouvé, mais en général le bilan hormonal est normal. Les patients ayant un syndrome de Noonan répondent de façon variable au traitement par l’hormone de croissance, mais montrent souvent une faible sensibilité à ses effets(1) . La puberté et la maturation osseuse, fréquemment retardées, permettent un certain degré de « rattrapage » statural en fin d’adolescence(1,2) . Chez les garçons, une cryptorchidie est commune (60 %), chez les filles, l’âge moyen des premières menstruations est de 14 ans et la fertilité est normale(2) . Les anomalies cardiaques sont très fréquentes (65-80 %). Les plus caractéristiques sont une dysplasie de la valve pulmonaire et/ou une sténose pulmonaire supra-valvulaire. Cette anomalie est présente chez tous nos patients. De très nombreuses autres malformations cardiaques peuvent être présentes, en particulier une communication interventriculaire ou interauriculaire (4) . L’hypotonie est fréquente dans l’enfance, associée à un retard moteur (25 %). Un retard d’acquisition du langage s’observe chez 20 % des enfants et la plupart d’entre eux conservent un déficit relatif des performances verbales et des troubles articulatoires(5) . L’audition est souvent altérée par des otites chroniques (surdité de transmission) ou par une surdité de perception, retrouvée chez un seul patient. Un strabisme, des troubles de réfraction (myopie) et une amblyopie touchent plus de 90 % des patients(6) . Le syndrome de Noonan s’accompagne fréquemment d’une déformation thoracique par accentuation de l’angle de Louis, qui induit un pectus carinatum supérieur et pectus excavatum inférieur, cela est décrit chez un seul patient et parfois d’une scoliose (25 %), survenant surtout à l’adolescence. À la naissance, on peut observer des pieds bots (5 %) ou une contracture des doigts(1-3) . Un tiers des sujets atteints du syndrome de Noonan présentent une diathèse hémorragique d’intensité variable, pouvant se révéler lors de chirurgies potentiellement hémorragiques caractérisées par un allongement du TCA. L’anomalie la plus commune est un déficit en facteur XI, mais des anomalies des facteurs VII, IX, XII, VIII et facteur Von Willebrand ont également été décrites. Des anomalies plaquettaires ont également été rapportées (thrombopénies et thrombopathies)(7). Le bilan de crase chez nos patients était normal. Le syndrome de Noonan avec lentigines multiples a longtemps été appelé syndrome LEOPARD (acronyme signifiant Lentigines - ECG anomalies - Ocular hypertelorism - Pulmonar stenosis - Abnormal genitali - Retardation of growth et Deafness), une appellation dévalorisante, à bannir du discours médical. Il s’agit d’une variante du syndrome de Noonan. Il s’en distingue essentiellement par la présence d’une lentiginose profuse, d’apparition progressive, parfois associée à quelques taches café-au-lait et une fréquence plus élevée de surdité et de cardiomyopathie(8). Ce qui concorde avec la deuxième observation. Des manifestations auto-immunes sont fréquentes (30 % d’autoanticorps antithyroïdiens), avec un risque d’hypothyroïdie tardive de 5 %. Des maladies auto-immunes ont été rapportées, en particulier un lupus érythémateux disséminé, mais leur incidence n’est pas connue(1-3) . Les patients porteurs d’un syndrome de Noonan sont prédisposés au développement de myélodysplasies et de leucémies, en particulier la leucémie myélomonocytaire juvénile, qui survient avant 2 ans et la leucémie aiguë lymphoblastique (9).

Dans 50 % des cas, une mutation du gène PTPN11 est retrouvée(13). Ce gène, qui est situé sur le chromosome 12, code pour une tyrosine phosphatase SHP-2 (Srchomology region 2 - domain phosphatase 2). Une anomalie de ce gène est retrouvée dans environ 60 % des cas familiaux (transmission autosomique dominante avec une prédominance de transmission maternelle) et dans 30- 40 % des cas sporadiques. Cette mutation est retrouvée chez nos 3 patients. La présence d’une mutation PTPN11 est plus fréquemment associée à une sténose de l’artère pulmonaire (en comparaison avec les cardiomyopathies hypertrophiques). D’autres mutations des gènes KRAS ou SOS1(12) ont également été identifiées comme causes potentielles de syndrome de Noonan.

Il existe de rares cas de syndrome de Noonan de transmission autosomique récessive(11) . Le diagnostic différentiel inclut le syndrome de Turner, le syndrome cardio-facio-cutané, le syndrome de Costello et la neurofibromatose de type 1(1) . Le diagnostic prénatal peut être réalisé par biopsie du trophoblaste ou par amniocentèse(1,2) . Le traitement doit inclure la prise en charge des problèmes alimentaires rencontrés dans la petite enfance, l’évaluation de la fonction cardiaque et le suivi de la croissance et du développement moteur, en bénéficiant de soins adaptés(1) . La majorité des enfants atteints de syndrome de Noonan mènent une vie normale à l’âge adulte. Les signes et les symptômes s’estompent avec l’âge et la plupart des adultes atteints du syndrome de Noonan ne nécessitent aucun traitement médical particulier(1,2).

Conclusion

Le syndrome de Noonan est une pathologie génétique à symptomatologie clinique très riche dont le traitement nécessite une collaboration multidisciplinaire (pédiatre, ophtalmologiste, chirurgien pédiatre). Le pronostic est conditionné par l’atteinte des organes vitaux, essentiellement le cœur.

Références

1. Protocole national de diagnostic et de soins (PNDS). RASopathies : syndromes de Noonan, cardio-facio-cutané et apparentés. Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs 2016 ; 8.
2. Kruszka P et al. Noonan syndrome in diverse populations. Am J Med Genet A 2017 ; 173 : 2323-34.
3. Allanson JE, Roberts AE. In: Adam MP et al editors. GeneReviews® (Internet). Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018. 2001 (updated 2016). PMID:20301303.
4. Oliveira PHA et al. Genetic syndromes associated with congenital cardiac defects and ophthalmologic changes - systematization for diagnosis in the clinical practice. Arq Bras Cardiol 2018 ; 110 : 84-90.
5. Bizaoui V et al. RASopathies are associated with a distinct personality profile. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2018 ; 177 :434-46.
6. Ziegler A et al. Noonan syndrome: an underestimated cause of severe to profound sensorineural hearing impairment. Which clues to suspect the diagnosis ? Otol Neurotol. 2017 ; 38 : 1081-4
7. Morice A et al. Preoperative detailed coagulation tests are required in patients with Noonan syndrome. J Oral Maxillofac Surg 2017 ; 76 : 1553-8.
8. De Santiago García-Caro E et al. LEOPARD syndrome: a variant of Noonan syndrome with lentigines. An Pediatr (Barc) 2018 ;89 : 66-7.
9. Castagna J et al. Multiple granular cell tumours in a patient with Noonan’s syndrome and juvenile myelomonocytic leukaemia. Ann Dermatol Venereo. 2017 ; 144 : 705-11.
10. Pannone L et al. Structural, functional, and clinical characterization of a novel PTPN11 mutation cluster underlying Noonan syndrome. Hum Mutat 2017 ; 38 : 451-9.
11. Edouard T et al. New molecular mechanisms of growth hormone insensitivity. Arch Pediatr 2008 ; 15 : 179-88.
12. Burch M et al. Cardiologic abnormalities in Noonan syndrome: phenotypic diagnosis and echocardiographic assessment of 118 patients. J Am Coll Cardiol 1993 ; 22 : 1189-92.
13. Tartaglia M et al. Mutations in PTPN11, encoding the protein tyrosine phosphatase SHP-2, cause Noonan syndrome. Nat Genet 2001 ; 29 : 465-8.

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