Synergie du blocage TIGIT + PD-L1 dans le CBNPC avancé ou métastatique

TIGIT (T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains) est un récepteur exprimé à la surface de certaines cellules immunitaires T et cellules NK (Natural Killer). La liaison de PVR (PolioVirus Receptor), présent sur certaines cellules tumorales et cellules présentatrices d’antigènes, à son ligand TIGIT induit un blocage de la réponse immunitaire. L’expression de TIGIT est fortement corrélée à celle de l’inhibiteur de checkpoint PD-L1, en particulier dans les cellules T infiltrant les tumeurs (notamment dans le CBNPC). Ceci a suscité l’hypothèse d’une action synergique des anticorps anti-TIGIT et anti-PDL1 dans la réponse antitumorale dans le CBNPC.

Après des résultats précliniques prometteurs (effet synergique d’un anticorps anti-TIGIT et d’un anticorps anti-PDL1), l’anticorps monoclonal tiragolumab (IgG1/kappa humanisé) qui bloque la liaison de TIGIT à son récepteur PVR a été évalué lors de deux essais de phase I. Un premier essai de phase Ia s’est focalisé sur le tiragolumab en monothérapie. En parallèle, lors d’une étude Ib, le tiragolumab a été combiné à l’atezolizumab (anti-PDL1) pour le traitement de plusieurs types de tumeurs solides et a montré une bonne tolérance et une activité antitumorale. Ce sont les résultats préliminaires de l’étude randomisée en double aveugle de phase II CITYSCAPE (NCT03563716) qui ont été présenté à l’ASCO 2020.

Amélioration du taux de réponse corrélé à l’expression de PD-L1

Un total de 135 patients atteints d’un CBNPC localement avancé ou métastatique, non préalablement traité par chimiothérapie, a été inclus dans l’étude CITYSCAPE. Sur ce total, 67 patients ont reçu un traitement à base de tiragolumab + atezolizumab et 68 sujets ont été traités par la combinaison placebo + atezolizumab. Après un suivi d’un an, la combinaison tiragolumab + atezolizumab a permis un allongement de la survie sans progression médiane (SSP) à 5,6 mois (versus 3,9 mois pour le groupe contrôle, HR=0,58) et une augmentation du taux de réponse estimé à 37 % dans le groupe tiragolumab + atezolizumab (versus 21 % pour le groupe contrôle).

Une analyse exploratoire a mis en avant une augmentation du taux de réponse par l’association tiragolumab + atezolizumab d’autant plus marquée chez les 58 sujets dont le score de PD-L1 était ≥ 50 %. Au sein de ce groupe, le taux de réponse pour l’association tiragolumab + atezolizumab a été estimé à 66% (versus 24 % pour le groupe contrôle). La SSP n’a pas pu être évaluée au sein de ce groupe (PD-L1 ≥ 50) pour l’association tiragolumab + atezolizumab alors qu’elle a été estimée à 4,1 mois pour le groupe contrôle (HR=0,30). Pour les patients dont le score de PD-L1 était compris entre 1 et 49 %, il n’y a pas eu de différence significative pour la SSP et le taux de réponse dans les deux groupes étudiés.

La tolérance a été similaire dans les deux bras de l’étude, avec cependant un nombre un peu plus marqué d’arrêts de traitement dans le bras tiragolumab + atezolizumab car les deux produits doivent être administrés séparément, ce qui augmente le nombre d’effets indésirables suite aux perfusions répétées.

Les promoteurs de l’étude CITYSCAPE annoncent la mise sur pied d’un essai de phase III (SKYSCRAPER-1), qui permettra d’évaluer l’efficacité et la sécurité de l’association tiragolumab + atezolizumab en première ligne d’un CBNPC de stade avancé avec un score PD-L1 ≥ 50 %.

Dr Dominique-Jean Bouilliez

Références
Rodriguez-Abreu D et coll : Primary analysis of a randomized, double-blind, phase II study of the anti-TIGIT antibody tiragolumab (tira) plus atezolizumab (atezo) versus placebo plus atezo as first-line (1L) treatment in patients with PD-L1-selected NSCLC (CITYSCAPE). Congrès annuel de la Société Américaine d’Oncologie Clinique (virtuel) : 29-31 mai 2020.

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03563716?term=NCT03563716&draw=2&rank=1

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