Tacrolimus, une alternative à la ciclosporine pour le traitement de l’aplasie médullaire

Le traitement immunosuppresseur (TIS) est le traitement de l'aplasie médullaire de l’adulte non éligible à la greffe de moelle allogénique. Le standard actuel utilise l’association sérum anti-thymocytaire (SAT) + cyclosporine A (CsA) + eltrombopag, donnant 50 à 70 % de réponses, la majorité des patients survivant à long terme. En l’absence de réponse à la CsA ou en cas de toxicité imposant son arrêt, il y a peu de données. CsA et tacrolimus sont largement utilisés dans les transplantations de moelle osseuse ou d'organes solides pour prévenir le rejet aigu ou la réaction du greffon contre l'hôte.

Le mécanisme d'action des deux médicaments est la suppression de l’activation des lymphocytes T par inhibition de la calcineurine. Le tacrolimus est 100 fois plus immunosuppresseur que la CsA.

Des cas de succès ont été décrits avec le tacrolimus dans l’aplasie médullaire de l’enfant mais il n’existe pas d’étude chez l’adulte. Les différences de toxicité entre les deux médicaments suggèrent que le tacrolimus pourrait être une alternative à la CsA. Les effets indésirables de la CsA (insuffisance rénale aiguë, hypertension, troubles neuropsychiatriques, hypertrophie gingivale, hirsutisme) sont habituels. Le tacrolimus a moins de toxicité cutanée chez les transplantés rénaux et moins de toxicité rénale.

Cette étude examine rétrospectivement le profil de tolérance et l’efficacité du tacrolimus associé à du sérum anti-thymocytaire, avec ou sans eltrombopag.

Les aplasies sont classées en très sévères, sévères, modérées. La réponse complète (RC) est définie par une hémoglobine > 10 g/dL, des neutrophiles > 1 000/mm3, et des plaquettes > 100 000 /mm3, se maintenant pendant au moins 3 mois. La réponse est partielle lorsque le patient en aplasie sévère perd les critères d’aplasie sévère et pour les patients atteints d’aplasie modérée lorsqu’ils acquièrent une indépendance transfusionnelle et améliorent au moins une cytopénie.

L’analyse porte sur 30 patients d’âge médian 46 ans, dont 20 ont reçu CsA + SAT et 10 tacrolimus + SAT en première ligne. Trois patients ont été greffés dans l’année pour absence de réponse suffisante (2 avaient reçu CsA et 1 tacrolimus). Le tacrolimus est donné à 3 mg x2/j. Un peu plus de patients sous tacrolimus prenaient aussi de l’eltrombopag du fait d’un début de traitement postérieur à la démonstration de l’effet bénéfique de l’eltrombopag dans l’aplasie sévère.

Moins de toxicité avec le tacrolimus

Sept patients ont interrompu la CsA pour toxicité et ont été mis sous tacrolimus, avec correction dans les 3 mois des effets indésirables de la CsA. Chez 6 patients sous tacrolimus, le traitement a dû être arrêté mais a pu être repris à dose inférieure chez 5, sans réapparition des effets indésirables. La toxicité rénale est l’effet indésirable le plus fréquent et le plus important, mais elle a été réversible chez tous les patients à l’arrêt du traitement, et sa fréquence est identique avec CsA ou tacrolimus. Surtout, il y a davantage de toxicités cutanées avec la CsA (hirsutisme, hypertrophie gingivale, rash), responsables de mauvaise compliance dans une population de sujets jeunes. L’addition d’eltrombopag n’ajoute pas la toxicité hépatique. Le tacrolimus est bien supporté et tous les patients sont toujours en traitement au-delà d’un an.

Bien que le nombre de patients soit faible, il n’apparait pas de différence de réponse entre CsA et tacrolimus. Les taux de réponse sont identiques mais il y a eu plus de récidives dans le groupe CsA (39 % vs 15 %).

La majorité des patients de cette cohorte étaient des patients à faibles ressources financières chez lesquels la greffe allogénique n’était pas une option. L’observation la plus importante est que la majorité des patients qui ne toléraient pas la CsA ou qui n’obtenaient pas de RC sous CsA, ont amélioré leur taux de réponse sous tacrolimus.


Pr Gérard Sébahoun

Référence
Martynova A et coll. : Effectiveness and safety of tacrolimus with or without eltrombopag, as a part of immunosuppressive treatment of aplastic anemia in adults : a retrospective case series. Ann Hematol 2021, publication avancée en ligne le 9 janvier doi.org/10.1007/s00277-021-04401-6

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