Traitement ciblé ou chimio pour une LAM FLT3 mutée en rechute ou réfractaire

Des mutations activatrices de FLT3 se rencontrent chez environ 30 % des patients atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM). Ce sont soit des duplications internes en tandem (ITD), soit des mutations ponctuelles mis-sens dans le domaine tyrosine kinase (TKD). La présence d’une mutation FLT3-ITD dans la LAM affecte défavorablement la survie. Des inhibiteurs de FLT3 sont disponibles. La midostaurine, inhibiteur multi-cible, est utilisée en association avec la combinaison standard cytarabine–daunorubicine chez des patients atteints de LAM FLT3 mutée nouvellement diagnostiquée. La midostaurine ne donne cependant pas de bénéfice durable en monothérapie chez les patients en rechute/réfractaires (R/R). Le sorafenib a montré une activité bénéfique dans les LAM FLT3- ITD mutées, mais il n’y a pas d’études randomisées suffisantes pour promouvoir son utilisation. Le quizartinib a montré une activité en monothérapie dans des cas de LAM mutée FLT3-ITD R/R mais les réponses ne sont pas durables et, de plus, il existe un effet myélosuppresseur probablement lié à son activité contre d’autres tyrosine-kinases hématopoiétiques comme c-kit.

Le gilteritinib est un inhibiteur hautement sélectif, actif contre les 2 types de mutation de FLT3 (ITD et TKD), avec une faible activité contre c-kit. Il inhibe aussi la tyrosine-kinase AXL, impliquée dans la résistance aux inhibiteurs de FLT3.

L’essai ADMIRAL est une phase III randomisée multicentrique portant sur des patients dont la maladie était réfractaire à 1 ou 2 cycles de chimiothérapie d’induction ou en rechute après une rémission complète (RC). Les patients (n = 371), avec une mutation FLT3-ITD ou TKD, sont randomisés dans une proportion 2:1 pour recevoir soit du gilteritinib 120 mg/j (n = 247), soit une chimiothérapie de rattrapage (n = 124). Cette dernière était choisie par l’investigateur local avant randomisation, soit protocole de haute intensité MEC (mitoxantrone, etoposide, cytarabine) ou FLAG-IDA (fludarabine, cytarabine, G-CSF, idarubicine), soit protocole de faible intensité (cytarabine à faible dose ou azacitidine). En l’absence de RC, la dose de gilteritinib pouvait être augmentée à 200 mg/j. Les patients qui avaient obtenu une réponse et qui ont été transplantés sont restés dans l’essai et pouvaient reprendre le gilteritinib après la greffe.

Les patients étaient en rechute de LAM pour 60,6 % d’entre eux, après une durée médiane de 1ère RC de 6 mois, et 39,4 % étaient en maladie réfractaire. Ils avaient reçu de la midostaurine pour 5,7 % d’entre eux. Au moment de l’analyse, 110 patients restaient en vie et 38 toujours sous traitement par gilteritinib. Les motifs d’arrêt de traitement étaient pour le gilteritinib, la perte d’efficacité, la progression ou la rechute (50,2 %), le décès (14,6 %), des effets indésirables (EI) (11,3 %). Les motifs d’arrêt de traitement pour la chimiothérapie étaient la perte d’efficacité, la progression ou la rechute (39,5 %), le décès (8,1 %), la décision du médecin ou du patient (17 %).

Avantage sur la survie pour le gilteritinib

La durée de survie globale s’est révélée meilleure dans le groupe gilteritinib (9,3 mois) que dans le groupe chimiothérapie (5,6 mois). Le taux de survie à 1 an était de 37,1 % dans le groupe gilteritinib et de 16,7 % dans le groupe chimiothérapie. La survie plus longue du groupe gilteritinib était observée aussi bien par rapport au sous-groupe chimiothérapie de haute intensité que par rapport au sous-groupe chimiothérapie de faible intensité. Chez les patients atteints de LAM réfractaire primaire, la médiane de survie globale était de 10,4 mois dans le groupe gilteritinib et 6,9 mois dans le groupe chimiothérapie. Un plus grand nombre de patients a été greffé dans le groupe gilteritinib que dans le groupe chimiothérapie (25,5 % vs 15,3 %) et l’avantage du gilteritinib se maintient lorsque les données de survie sont prises en compte à la date de la transplantation. La survie sans événement a été de 2,8 mois pour le groupe gilteritinib et de 0,7 mois pour le groupe chimiothérapie, sans différence entre chimiothérapie intensive ou non. Le pourcentage de patients en RC était de 21,1 % dans le groupe gilteritinib et 10,5 % dans le groupe chimiothérapie. Après exclusion des RC obtenues après transplantation, le pourcentage de RC est de 26,3 % pour le groupe gilteritinib et 15,3 % pour le groupe chimiothérapie. Parmi les patients atteints de LAM réfractaire primaire, le pourcentage de RC est de 32 % pour le groupe gilteritinib et 21 % pour le groupe chimiothérapie. Pour les patients avec mutation FLT3-ITD, le taux de RC est de 20,5 % pour le groupe gilteritinib versus 9,7 % pour le groupe chimiothérapie. Pour les patients traités par gilteritinib, il n’y a pas de différence de taux de RC entre les mutés FLT3-ITD ou FLT3-TKD (20,5 % vs 19 %), de même pour la survie (ITD 9,3 mois, TKD 8 mois).

La survie n’est pas influencée par l’expression d’AXL, ni par les co-mutations les plus fréquentes (DNMT3A 31 %, NPM1 46,6 %).

Sur les 247 patients randomisés pour le gilteritinib, 197 (79,8 %) étaient transfusions-dépendants au moment de la randomisation et 68/197 (34,5 %) sont devenus transfusions-indépendants.

La durée d’exposition au gilteritinib et à la chimiothérapie a été de 18 semaines et 4 semaines respectivement. Les effets indésirables (EI) ont été plus fréquents dans le groupe chimiothérapie. Les EI de grade 3/4 du gilteritinib étaient hématologiques. Le taux des EI directement liés au gilteritinib et ayant conduit à l’arrêt du traitement était de 11 %, notamment une augmentation des transaminases.

Au total, les options thérapeutiques dans les LAM mutées FLT3 R/R sont limitées à des chimiothérapies de rattrapage selon divers protocoles, sans approche consensuelle. Dans cette catégorie de patients, le gilteritinib obtient plus de RC et permet une meilleure survie que la chimiothérapie. La midostaurine a une activité négligeable dans ces cas. Le quizartinib a montré une amélioration de la survie dans les FLT3-ITD mutées. L’étude publiée ici porte sur les mutations ITD et TKD. Bien que les mutations TKD soient inhabituelles à la rechute, elles émergent rapidement au cours d’un traitement inhibiteur de FLT3 et confèrent une résistance secondaire. Le gilteritinib montre une activité pour tous les types de mutations FLT3.

Pr Gérard Sébahoun

Références
Perl AE et coll. : Gilteritinib or Chemotherapy for Relapsed or Refractory FLT3-Mutated AML. N Engl J Med 2019, 381, 1728-1740. doi: 10.1056/NEJMoa1902688.

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