Traitement symptomatique de la constipation chronique : une indication potentielle pour le linaclotide ?

Le traitement de fond de la constipation chronique s’avère souvent difficile. Il repose en partie sur un régime riche en fibres (et autres) et le recours ponctuel aux laxatifs sont les piliers dans ce domaine. Il y a donc place  pour des innovations thérapeutiques à condition qu’elles soient réelles et validées.

Le linaclotide est un oligopeptide qui se comporte sur le plan pharmacologique comme un agoniste des récepteurs de la guanylate cyclase C. Il est faiblement absorbé par la muqueuse intestinale et son indication potentielle a été initialement le syndrome du côlon irritable. Au travers des quelques essais de phase I, II et III, il s’est avéré que ce médicament pouvait viser le traitement de fond de la constipation, en raison de résultats encourageants avec des effets indésirables relativement rares et le plus souvent tolérables.  

Deux essais randomisés multicentriques menés à double insu contre placebo sur des groupes parallèles permettent de préciser les données antérieures et de positionner le médicament face à ses indications potentielles. Ces deux études d’une durée de 12 semaines  ont inclus au total 1 276 patients atteints d’une constipation chronique avérée.

Dans le groupe traité, la dose quotidienne de linaclotide en une prise unique a été de 145 ou 290 μg, Le principal critère d’efficacité a été l’obtention d’au moins deux ou trois mouvements intestinaux spontanés aboutissant à une ou plusieurs exonérations hebdomadaires. En outre, ces résultats devaient se maintenir pendant au moins 9 à 12 semaines.

Dans le premier essai, ce critère primaire a été observé respectivement dans les deux essais chez 21,1 %  et 16,0 % des patients à la dose de 145 µg et chez 19,4  et 21,3 % à 290 µg. Dans les groupes placebo, les pourcentages correspondants ont été estimés respectivement à 3,3 et 6,0 %, soit une différence statistiquement significative au bénéfice du traitement (p<0,01 versus placebo dans tous les cas de figure.  Pour ce qui est des évènements indésirables, le seul qui a conduit à un arrêt du traitement a été la survenue de diarrhées chez 4,2 % des patients inclus dans les deux essais contrôlés, indépendamment de la dose administrée.  

Ces résultats sont relativement encourageants, mais il reste à préciser les bénéfices potentiels du linaclotide à long terme, d’une part, l’acceptabilité d’autre part, avant de conclure.

Dr Peter Stratford

Référence
Lembo AJ et coll. : Two Randomized Trials of Linaclotide for Chronic Constipation. N Engl J Med 2011; 365 : 527-536.

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