Un traitement original de l'arthrose : est-ce le scoop du congrès ?

Dans un meeting de l'ACR 2019 qui ronronne sur fond de polyarthrite rhumatoïde, lupus, syndrome de Sjögren, spondyloarthrite, etc., cette étude sur les cellules sénescentes dans l'arthrose mérite qu'on s'y arrête. Comme on l'a dit dans d'autres circonstances, c'est un petit pas pour la recherche mais peut-être un grand pas pour l'humanité …

À l'origine de l'étude, on retrouve ce constat que les cellules sénescentes sont très largement impliquées dans l'arthrose, notamment parce qu'elles sécrètent de nombreux médiateurs inflammatoires (IL-1, MMP, EGF …) et pro-cataboliques. Ce lien découle d'un modèle de transplantation de cellules consistant à prendre des cellules sénescentes et non sénescentes du cartilage de l'oreille de la souris, et à ensuite les injecter dans les articulations du genou des rongeurs. Les cellules injectées sont suivies par 18F-FDG-PET/CT. L'accumulation de cellules sénescentes autour des articulations du genou entraîne des symptômes caractéristiques de l'arthrose, dont les douleurs, les dommages au cartilage et une mobilité réduite. Plus le nombre de cellules sénescentes est important, plus l'arthrose et l'inflammation sont sévères. Aucun effet de ce type n'est produit après injection de cellules non sénescentes. Agir sur cette sénescence cellulaire serait dès lors un moyen astucieux de combattre l'inflammation et par voie de conséquence la douleur inhérente.

Les auteurs ont eu l'idée d'utiliser un inhibiteur de l'interaction entre MDM2 et p53, baptisé UBX0101, capable d'induire l'apoptose des cellules sénescentes. L'hypothèse est que éliminer ces cellules des articulations peut amener un environnement régénératif et une réduction de la douleur.

Dans la gonarthrose

L'étude (1) est une phase I randomisée versus placebo, en double aveugle, destinée à évaluer chez 48 patients (âge moyen: 62 ans) avec une gonarthrose, l'effet de doses croissantes (0,1 à 4 mg) d'UBX0101 en intra-articulaire (IA), versus placebo. Les critères d'éligibilité sont une arthrose du genou selon les critères ACR, un grade KLG (Kellgren-Lawrence) de 1 à 4 et une douleur moyenne quotidienne de 4 à 9 sur l'échelle NRS (Numeric Rating Scale). L'évaluation est basée sur l'évolution des sous-scores WOMAC douleur et fonctionnalité à 12 semaines, la raideur articulaire sur base de l'enquête KOOS (Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score) et l'échelle NRS. Une deuxième cohorte de 30 patients est randomisée pour recevoir l'UBX0101 4 mg ou un placebo en IA pour évaluer l'effet sur le liquide synovial, le phénotype sécrétoire des cellules sénescentes et les biomarqueurs de l'arthrose.

Une amélioration rapide et durable

L'amélioration constatée sur la douleur et la fonctionnalité est dépendante de la dose, cliniquement pertinente et durable à 12 semaines pour les doses les plus élevées de 1, 2 et 4 mg, avec un score WOMAC-douleur qui est de -0,74 sous placebo, -0,49 sous faibles doses (0,1 – 0,4 mg), et -1,09 sous hautes doses (1 – 4 mg) de UBX0101. La douleur moyenne quotidienne NRS à 12 semaines est de -1,96 sous placebo, -2,66 pour les faibles doses et -3,95 pour les doses élevées. Une plus grande proportion de patients (50% dans le groupe de hautes doses) ont une diminution de 50% du WOMAC douleur à la semaine 12 comparé au placebo, et aux faibles doses (36 et 25% respectivement). Sur le plan de la tolérance, les injections sont bien tolérées, avec des effets secondaires très légers.

		UBX0101
Endpoint	Placebo (n=14)	Low doses, 0.1-0.4 mg (n=16)	High doses, 1.0-4.0 mg (n=18)
WOMAC-A Pain
Baseline, mean	1.87	2.14	1.86
LSM CFBL Week 12 (95% CI)	-0.74 (-1.14, -0.34)	-0.49 (-0.89, -0.10)	-1.09 (-1.38,-0.80)
p-value		0.43	0.07
Mean Daily Pain NRS
Baseline, mean	6.47	6.29	6.31
LSM CFBL Week 12 (95% CI)	-1.96 (-3.14, -0.77)	-2.66 (-3.78, -1.55)	-3.95 (-4.74, -3.16)
p-value		0.42	<0.01
WOMAC-C Function
Baseline, mean	1.93	2.05	1.94
LSM CFBL Week 12 (95% CI)	-0.72 (-1.12, -0.31)	-0.49 (-0.88, -0.10)	-1.05 (-1.36, -0.74)
p-value		0.43	0.13

^{WOMAC : Western Ontario and McMasters Universities Osteoarthritis Index (Likert) 0-4, LSM : Least squares mean, CFBL : Change from Baseline, CI : Confidence Interval, NRS : Numeric rating scale 0-10.}

Des résultats prometteurs

Pour l'auteur, c'est la première fois qu'un agent sénolytique joue un rôle important dans le soulagement objectif et durable de la douleur et l'amélioration de la fonctionnalité dans la gonarthrose au point de constituer peut-être à l'avenir une option thérapeutique à proposer. Des études de phases II et III sont maintenant attendues avec impatience.