Une avancée probable dans le traitement de l'asthme

L'asthme dit atopique se caractérise par un remaniement  de la muqueuse  bronchique, une inflammation chronique d'origine allergique et l'infiltration d'éosinophiles et de CD4+ Th2.

Le modèle physiopathologique généralement admis aujourd'hui est biphasique.  Après l'inhalation de l’allergène, se produit, à la phase aiguë, une réaction immunitaire d'origine cellulaire, initiée par la liaison des récepteurs IgE à la surface des mastocytes et des basophiles, stimulant le relargage de cytokines Th2- et notamment des interleukine 4, 5 et 13- et d’agents constricteurs, responsables d'une chute brutale de la fonction pulmonaire. Cette réponse de courte durée est auto limitée, avec un retour  à la normale des fonctions pulmonaires dans un délai variant de 30 à 60 minutes. Dans les 2 à 12 h suivant l'exposition allergénique, la seconde phase beaucoup plus longue, et potentiellement plus sévère, correspond à l’hyper réactivité bronchique. L'activité combinée de médiateurs issus des éosinophiles mais surtout des cellules CD4+ Th2, serait à l'origine du remaniement muqueux observé au fur et à mesure de la progression de l'affection.

Si le rôle prédominant joué par les cytokines Th2 est aujourd'hui bien établi, les études  réalisées avec les antagonistes des Th2 n’ont guère été convaincantes. Ceci laisse à penser que les mécanismes imputables aux Th2 s'amoindrissent au cours du développement de l'affection, et qu'il pourrait être nécessaire de cibler plus d'une seule cytokine pour accroître l'efficacité des traitements.

C'est vers cette dernière idée que l'équipe de Wenzel et coll s'est tournée, en testant, dans une étude versus placebo, l'activité par voie sous cutanée (chez 24 patients)  ou par nébulisat (chez 32 patients), d'un variant de l'interleukine 4 recombinant humain (le pitrakinra), inhibant de façon compétitive les sites du complexe 4Ralpha, récepteur ubiquitaire auquel se lient les deux interleukines  4 et 13. L'exposition allergénique a été réalisée avant et après 4 semaines de traitement. L’évaluation s’est faite en phase tardive de la réponse asthmatique, soit 4 à 10 h après l'exposition allergénique, par la mesure du volume d'expiration forcée (VEF), les résultats étant exprimés en termes de pourcentage de diminution du VEF.

Ces résultats sont prometteurs. S'il n'apparaît pas de différence significative nette (17 % sous traitement actif vs 23 % sous placebo ; p= 0,243)  en ce qui concerne la voie sous cutanée, ce qui pourrait être le fait de la taille de la population ou de la lenteur de l'effet compte tenu du mode d'administration, cette différence s'affiche, en revanche, de façon hautement significative avec le nébulisat (4,4 % vs 15,9 %; p= 0,0001).

Des développements futurs devraient permettre de déterminer l'activité du pitrakinra au delà de la 10e heure, ainsi que les effets respectifs de l'inhibition des deux cytokines et le mode particulier de régulation que pourrait jouer le complexe 4Ralpha.

Dr Marianne Boursier

Références
Holt PG et coll: "Th2 cytokines in the asthma late-phase response" The Lancet, 2007; 370: 1396-1398
Wenzel et coll : "Effect of an interleukin-4 variant on late phase asthmatic response to allergen challenge in asthmatic patients: results of two phase 2a studies" The Lancet, 2007 ; 370 : 1422-1432

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