Une nouvelle option pour le traitement de la pneumonie bactérienne communautaire

Aux USA, les pneumonies sont une des causes les plus fréquentes d’hospitalisation et une cause croissante de décès. Les adultes âgés sont particulièrement vulnérables. Les pathogènes les plus souvent impliqués dans les pneumonies bactériennes communautaires acquises (PBCA) sont Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenza, Moraxella catharalis et des germes atypiques comme Mycoplasma pneumoniae et Legionella pneumophilia. Le traitement habituel des PBCA comporte la prise de macrolides, béta-lactamines ou de fluoroquinolones. Or, l’apparition de hauts niveaux de résistance bactérienne, combinée à des problèmes croissants de tolérance avec les fluoroquinolones, ont amené à se tourner vers de nouvelles options thérapeutiques.

La léfamuline est un antibiotique d’une nouvelle classe thérapeutique dont l’utilisation en intra veineux et per os a été approuvée chez l’homme. Elle est active sur la plupart des pathogènes en cause dans les PBCA, y compris sur certaines souches bactériennes résistantes à d’autres classes d’antibiotiques. Une première étude ayant démontré sa non infériorité vs la moxifloxacine en cas de PBCA modérée à sévère, l’essai clinique randomisé LEAP 2 (Lefamulin Evaluation Against Pneumonia 2) a été entrepris pour comparer un traitement de 5 jours de léfamuline orale à la posologie de 600 mg toutes les 12 heures à la prise, pendant 7 jours, de moxifloxacine per os à la dose de 400 mg par jour (dans les 2 cas, durées minimales de traitement recommandées).

5 jours de léfamuline contre 7 jours de moxifloxacine

Il s’agit donc d’un essai de phase 3, en double insu et double placebo, mené en parallèle dans 99 sites répartis dans 19 pays, entre le 30 Aout 2016 et le 2 Janvier 2018. Étaient éligibles à l’inclusion les patients adultes souffrant d’une pneumonie aiguë récente (≤ 7 jours), documentée radiologiquement, de classe de risque PORT II, III ou IV et présentant au moins 3 signes évocateurs (dyspnée, toux récente ou aggravée, expectoration purulente et/ou douleur thoracique). Les critères d’exclusion étaient la prise d’un antibiotique actif dans les 72 heures précédant la randomisation, une hospitalisation d’au moins 2 jours dans les 90 jours précédents, la notion d’un Staphylococcus aureus résistant à la méticilline, de troubles graves de la fonction cardiaque ou hépatique.

La randomisation a été faite de façon centralisée, de type 1 :1, par bloc de 6. De façon à respecter le double aveugle, les patients ont reçu également un placebo afin d’égaliser le nombre de prises et la durée de l’antibiothérapie. On a procédé à une stratification en fonction de la classe de risque (PORT II vs III ou IV), du site, de l’utilisation antérieure d’un traitement anti infectieux. L’analyse en intention de traiter (ITT) inclut tous les patients randomisés. Le suivi a été de 30 jours. Le critère essentiel d’efficacité reposait sur la réponse clinique précoce dans les 96 heures suivant la première prise de l’antibiotique en cause, avec une fenêtre de 24 heures. Étaient considérés comme répondeurs les patients manifestant une amélioration d’au moins 2 des 4 signes évocateurs de PBCA précédemment décrits, sans exacerbation de l’un d’entre eux et sans avoir reçu de traitement antibiotique complémentaire. Les autres paramètres examinés ont été la réponse clinique précoce dans la population en ITT microbiologique (c’est à dire pour les patients dont le, ou les, pathogène avait été identifié bactériologiquement dès l’entrée dans l’essai) et la réponse au terme du traitement (soit 5 à 10 jours après l’administration de la dernière dose de l’un ou l’autre des antibiotiques testés). Une marge de non infériorité de 10% a été retenue.

Sur 738 patients randomisés (370 dans le bras léfamuline et 368 avec moxifloxacine), 695 ont reçu l’intégralité des traitements. La durée moyenne d’exposition aux médicaments a été de 5,0 jours sous léfamuline et de 6,7 jours sous moxifloxacine. Les caractéristiques démographiques et cliniques étaient identiques pour les 2 groupes. Globalement, 37,5 % des malades étaient âgés de 65 ans ou plus ; 52,4 % étaient des hommes ; 50,1 % présentaient une défaillance plus ou moins prononcée de la fonction rénale ; 50,4 % avaient une PBCA de classe PORT II, 37,7 % étaient de classe III et 11,1 % de PORT IV. Par ailleurs, 36,2 % étaient hypertendus, 16,7 % asthmatiques ou bronchopathes, enfin 13,4 % étaient diabétiques. Dans la population ITT microbiologique (n = 391), le germe identifié a été, dans 63,7 % des observations, Streptococcus pneumoniae, dans 26,6 % Haemophilus influenzae et dans 22,3 % un germe atypique ; 70,8 % des infections étaient monomicrobiennes. Pour l’ensemble des souches, le taux de résistance à la moxifloxacine était faible.

Taux de réponse clinique quasi identique dans les deux groupes

Dans la population en ITT, le taux de réponse clinique précoce s’établit à 90,8 % sous léfamuline et également sous moxifloxacine, soit une différence quasi nulle de 0,1 % (intervalle de confiance à 97,5 % [IC] allant de -4,4 % à l’∞). Les taux, selon l’évaluation des investigateurs, de succès cliniques vont de 87,5 % avec la léfamuline à 89,1 % avec la moxifloxacine, pour la population modifiée en ITT (différence -1,6 % ; IC : -6,3 % à l’∞) et de 89,7 % vs 93,6 % respectivement, pour la population évaluable cliniquement (différence -3,9 % ; IC : -8,2 % à l’∞) lors du test de guérison. L’efficacité, tant de la léfamuline que de la moxifloxacine a été grande sur tous les pathogènes bactériens isolés, y compris sur les germes multi résistants. A titre d’exemple, le taux de réponse clinique précoce a atteint 100 % avec la léfamuline pour le S. pneumoniae multi résistant vs 83,3 % avec la moxifloxacine. Il a été, respectivement, de 81,3 % vs 94,1 % dans les infections à  L. pneumophilia. A contrario, pour le S. Pneumoniae sensible à la pénicilline, il a été moindre sous léfamuline (de 76,9 vs 94,7 %), mais il y avait, pour ce germe, dans le bras léfamuline, plus de pneumonies sévères, de classe III ou IV.

Globalement, l’incidence des effets iatrogènes s’établit respectivement à 32,6 vs 25,0 %, ceux-ci étant en règle légers ou modérés. Une diarrhée a été observée dans 12,2 % des cas sous léfamuline et dans 1,1 % sous moxifloxacine. Dans aucune observation, elle n’a imposé l’arrêt du traitement ; de même, aucun cas d’infection à Clostridium difficile n’a été à déplorer sous léfamuline. On ne rapporta que peu d’effets secondaires hépato biliaires (1,1 vs 0,5 %) ou cardiaques (2,2 vs 2,4 %). Il y a eu 3,3 % d’arrêt de traitement sous léfamuline et 2,4 sous moxifloxacine.

Cet essai démontre donc la non infériorité d’un traitement oral de 5 jours par léfamuline vs un traitement de 7 jours par moxifloxacine per os chez des adultes souffrant de PBCA. Avec les 2 molécules, le taux de réponse précoce observé a été élevé, quels que soient la gravité de la pneumonie, le germe en cause, le caractère éventuellement polymicrobien de la pneumopathie ou les caractéristiques de base des patients traités. On doit aussi remarquer que la tolérance de la forme orale de léfamuline a été, dans l’ensemble satisfaisante malgré la fréquence non négligeable de troubles gastro-intestinaux à type de diarrhées et de nausées. La force de ce travail réside dans sa conception, l’inclusion d’un nombre considérable de participants, d’un taux bas d’arrêt prématuré du protocole. A l’inverse, on peut regretter les nombreux critères d’exclusion limitant de fait, la généralisation et le nombre relativement réduit de pathogènes bactériens identifiés. Il n’y a pas eu d’études sur de possibles formes associées, viro-bactériennes. Enfin, les patients porteurs d’un S. Aureus résistant à la méticilline n’ont pas été étudiés du fait de la faible efficacité alors connue de la moxifloxacine.

L’on peut conclure que chez des patients présentant une PBCA, un traitement de 5 jours par léfamuline orale n’est pas inférieur à 7 jours de moxifloxacine per os en termes de réponse clinique précoce, 96 heures après la première dose.

Dr Pierre Margent

Référence
Alexander E et coll. : Oral Lefamulin vs Moxifloxacine for Early Clinical Response among Adults with Community-Acquired Bacterial Pneumonia. The LEAP 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Network. 2019 ; publication avancée en ligne le 28 septembre. doi: 10.1001/jama.2019.15468.

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Vos réactions (1)

  • Le type d'étude qui permet de comprendre pourquoi...

    Le 06 novembre 2019

    ...Les Etats Unis ont une épidémiologie communautaire qui ferait pâlir les pires services hospitaliers français.

    Classement vertical !

    J Sarte

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