Une thérapie à « libération ciblée » pour la néphropathie à IgA

La néphropathie à IgA, décrite il y une cinquantaine d’années, est la plus fréquente des glomérulonéphrites chroniques à l’échelon mondial, mais son diagnostic est le plus souvent méconnu. La biopsie rénale est loin d’être systématique dans tous les pays face à une protéinurie inexpliquée pour de multiples raisons qui tiennent à la fois aux disparités de la pratique médicale et au contexte socio-économique. De fait, la biopsie nécessaire au diagnostic est volontiers réalisée trop tardivement, même en Amérique du Nord, au stade de l’insuffisance rénale chronique (IRC). Quand les taux plasmatiques de créatinine avoisinent les 25-30 mg/l, la progression vers la défaillance rénale qui concerne 20 à 40 % des patients s’avère inexorable en l’espace de 10 à 20 ans.

Du fait du retard diagnostique qui est monnaie courante, l’incidence et la prévalence de cette néphropathie sont à coup sûr largement sous-estimées. Sa pathogénie est désormais mieux cernée et plusieurs cibles ont été identifiées. Dans la plupart des cas, les taux circulants d’une IgA1 faiblement galactosylée, dite Gd-IgA1 (galactose-deficient IgA1) sont anormalement élevés. Cette protéine anormale est identifiée par le système immunitaire comme un auto-antigène contre lequel l’organisme va, d’une part, sécréter des auto-anticorps IgA1, d’autre part, produire des complexes immuns qui, pour certains, vont s’accumuler au sein du mésangium glomérulaire. De ce fait, l’activation des cellules mésangiales aboutit à une réaction inflammatoire qui in fine va détruire progressivement le glomérule. Le traitement repose sur la corticothérapie et parfois les médicaments immunosuppresseurs, en association avec les inhibiteurs du système rénine-angiotensine (SRA).

Une forme originale d’adminsitration du budésonide

Une nouvelle approche thérapeutique est désormais envisageable comme le montrent les résultats d’un essai randomisé de phase 2b, mené à double insu contre placebo, publié dans le Lancet. Le recours à ce traitement, en l’occurrence le budésonide à libération ciblée ou targeted-release formulation of budesonide (TRF-budesonide), tient à une particularité pathogénique de la maladie. De fait, il semble que les lymphocytes B des plaques de Peyer de la muqueuse de l’iléon distal soient largement impliqués dans la production de la Gd-IgA1 et ce dysfonctionnement immunitaire local pourrait être la cible pathogénique initiale. D’où l’idée d’amener le TRF-budesonide au sein de l’iléon distal grâce à une forme galénique adéquate et originale, dans le dessein d’éviter les effets indésirables de la corticothérapie systémique tout en exerçant un effet anti-inflammatoire puissant in situ.

L’étude dite NEFIGAN a fait appel à 62 centres européens qui, en l’espace d’une année, ont inclus 149 patients atteints d’une néphropathie à IgA confirmée par la biopsie, ceci entre le 11 décembre 2012 et le 25 juin 2015. Dans tous les cas, une protéinurie persistait en dépit d’une inhibition optimale du SRA. L’essai s’est déroulé en 3 phases : préliminaire (3 mois), thérapeutique (9 mois), suivi après arrêt du traitement (3 mois). Trois groupes ont été constitués par tirage au sort, en tenant compte d’une stratification basée sur le rapport protéine/créatinine urinaire (RPCU) : (1) placebo ; (2 et 3) TRF-budesonide 8 mg ou 16 mg/j administré sous la forme d’une capsule quotidienne, prise une heure avant le petit déjeuner.

Des résultats encourageants

Globalement, au terme de 9 mois de traitement, dans les 2 groupes traités, le RCPU moyen a diminué par rapport à l’état basal de 24,4 ± 7,7 %, la différence en valeur absolue par rapport au groupe placebo étant estimée à 0,74 (intervalle de confiance à 95 %, IC, 0,59-0,94 ; p = 0,0066). Chez les 48 patients qui ont reçu la dose de 16 mg/j, le RCPU moyen a diminué de 27,3 % (0,71; 0,53–0,94; p = 0,0092), versus 21,5 % chez les 51 patients qui ont reçu 8 mg/j  (0,76; 0,58–1,01; p=0,0290). Dans le groupe placebo (n = 50), le RCPU moyen a augmenté de 2,7 % dans le même laps de temps. L’effet biologique en question a été soutenu tout au long du suivi.

Pour ce qui est de l’acceptabilité, la fréquence des évènements indésirables s’est avérée voisine dans les 3 groupes : (1) placebo (n = 50) : 84 % ; (2) 16 mg (n = 49) : 88 % ; (3) 8 mg (n = 51) : 94 %. Parmi 13 évènements considérés comme majeurs, deux ont été possiblement associés au traitement actif : une thrombose veineuse profonde et une détérioration inexpliquée de la fonction rénale.

Cet essai randomisé, mené à double insu contre placebo, est le premier à démontrer l’efficacité biologique d’une thérapie anti-inflammatoire ciblée chez les patients atteints d’une néphropathie à IgA. Le TRF-budesonide à la dose de 16 mg/jour, associé à une inhibition pharmacologique optimale du SRA, réduit significativement la protéinurie. Cet effet biologique indique qu’il est ainsi possible de freiner la progression vers l’IRC terminale qui est le lot de 20 à 40 % des malades. Si ces résultats encourageants émanant d’une étude de phase 2b venaient à être confirmés, le TRF-budesonide pourrait devenir le premier traitement spécifique de la néphropathie à IgA, du fait de son action ciblée sur un dysfonctionnement immunitaire de la muqueuse de l’iléon terminal, selon toute vraisemblance étroitement impliqué dans la pathogénie et l’évolution de la maladie.

Dr Peter Stratford

Références
FellströmxBC et coll. : Targeted-release budesonide versus placebo in patients with IgA nephropathy (NEFIGAN): a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2b trial. Lancet 2017 : publication avancée en ligne le 28 mars. doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30550-0

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