Vaincre la résistance aux anti-checkpoints grâce au rotavirus ?

Les immunothérapies dites anti-checkpoints reposent sur des anticorps monoclonaux dirigés contre les points de contrôle du système immunitaire. Ces derniers jouent en effet un rôle essentiel dans l’activation des cellules immunitaires et sa modulation. Les cellules cancéreuses sont capables de détourner cette régulation complexe à leur avantage en exprimant à leur surface et en abondance les ligands des récepteurs impliqués dans les points de contrôle évoqués. Les anti-checkpoint contre les récepteurs inhibiteurs situés à la surface des lymphocytes (CTLA4, PD1) ou leurs ligands (PD-L1, ligand de PD1) ont été à l’origine d’une révolution thérapeutique réelle en oncologie. En restaurant l’immunité antitumorale, ils permettent des succès inespérés qui ne concernent malheureusement qu’une minorité de patients, quelles que soient les affections malignes multiples susceptibles d’être concernées, du fait notamment de l’apparition de résistances aux immunothérapies anti-checkpoints.

De la nécessité d’autres voies thérapeutiques

De ce fait, d’autres voies sont nécessaires pour vaincre les nombreuses résistances aux inhibiteurs des points de contrôle du système immunitaire. Les facteurs qui interviennent dans ces résistances sont nombreux et complexes : surexpression des récepteurs PDL-1 dans le micro-environnement tumoral, infiltration importante de la tumeur par les lymphocytes T, existence de néo-épitopes du fait d’un nombre élevé de mutations somatiques ponctuelles au sein du génome des cellules cancéreuses ou encore absence d’expression par ces dernières du complexe MHC-I (majeur histocompatibilitycomplex I), cette liste n’étant pas exhaustive. Les cancers pédiatriques qui cumulent ces facteurs sont d’ailleurs parmi les moins sensibles aux anti-checkpoints.

Les injections intratumorales de virus oncolytiques, d’agonistes des TLR (Toll-like receptors) ou de stimulants de l’interféron représentent une forme de traitement in situ en plein développement clinique. L’objectif est de stimuler les récepteurs dits PPRs (pattern recognition receptors) et de favoriser ainsi l’immunité antitumorale. De facto, les tumeurs non infiltrées qu’on peut dire « froides » deviendraient « chaudes » sous l’effet des injections in situ. Ainsi la stimulation des PPR a déjà abouti à des résultats cliniques qui peuvent être qualifiés d’encourageants, notamment quand ils sont associés aux anti-checkpoints. Il n’empêche que le développement de ces stratégies thérapeutiques prometteuses prendra des années, tout particulièrement en oncologie pédiatrique de sorte que d’autres pistes inspirées du même principe – le traitement in situ – méritent d’être envisagées. Il y a à cela plusieurs raisons majeures : les contraintes inhérentes à leur fabrication, le risque encouru par les équipes médicales lors de leur manipulation sans oublier la réglementation sur l’usage des organismes génétiquement modifiés et les précautions drastiques qui s’imposent chez l’enfant.

La piste des rotavirus inactivés

A cet égard, les vaccins anti-infectieux pourraient représenter un sérieux espoir en tant qu’agonistes potentiels des PPRs capables de stimuler l’immunité antitumorale. C’est du moins ce que suggère un rationnel basé sur un faisceau de données précliniques. Ce sont les vaccins dirigés contre les rotavirus qui semblent les plus prometteurs dans la mesure où ils font preuve d’une activité à la fois immunostimulante et oncolytique.

In vitro, ces vaccins sont capables d’exercer un effet létal direct sur les cellules cancéreuses en induisant une mort cellulaire proprement immunogène par ses caractéristiques. In vivo, au sein de modèles murins, l’injection intratumorale de rotavirus induit des effets antitumoraux qui dépendent du système immunitaire. Dans les modèles dits immunocompétents, cette stratégie permet de vaincre les résistances aux anti-checkpoints et même d’aboutir à des effets synergiques avec ces derniers.

Si les rotavirus inactivés par la chaleur ou les ultraviolets perdent en effet leur activité oncolytique, ils n’en conservent pas moins leur capacité d’agir en synergie avec les anti-checkpoints en termes d’activité antitumorale, probablement au travers d’une sur-régulation du gène RIG-I (retinoic acid-induced gene 1) qui code pour le mARN du récepteur correspondant. En d’autres termes, les vaccins anti-rotavirus qui contiennent des virus ainsi inactivés, pourraient constituer des produits facilement accessibles pour la pratique clinique courante à la différence des agonistes des PPRs.

Les stratégies d’immunisation in situ reposant sur l’injection intratumorale de ces rotavirus atténués ou inactivés sont donc rationnelles si l’on se réfère aux données précliniques : le passage aux essais thérapeutiques pourrait s’avérer de fait rapide, face aux besoins actuels en oncologie, que ce soit chez l’enfant ou l’adulte, mais aussi du fait de la révolution thérapeutique récemment initiée par les anti-checkpoints, un puissant stimulant pour la recherche clinique.

Dr Philippe Tellier

Référence
Shekarian T et coll. : Repurposing rotavirus vaccines for intratumoral immunotherapy can overcome resistance to immune checkpoint blockade. Sci Transl Med. 2019; 11(515). pii: eaat5025. doi: 10.1126/scitranslmed.aat5025.

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