Vers la guérison de la thalassémie et de la drépanocytose par génie génétique ?

Les options thérapeutiques actuelles se limitent aux transfusions et à la chélation du fer pour les thalassémies, aux transfusions, aux antalgiques et à l’hydroxyurée pour la drépanocytose. La greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques est le seul traitement curatif, mais moins de 20 % des patients y sont éligibles.

Réduire l’expression de BCL11A (facteur de transcription) pour restaurer la synthèse de la chaine ϒ de globine et réactiver la production d’Hb F

Pour rappel, CRISPR-Cas9 est une endonucléase utilisée comme outil de génétique moléculaire pour couper l’ADN au niveau d’une localisation génomique précise. Ce système permet une insertion ou une délétion au niveau d’un site génomique spécifique. CRISPR-Cas9 a été utilisé pour modifier les cellules souches hématopoïétiques en vue de recouvrer le phénotype de persistance héréditaire de l’hémoglobine fœtale en réduisant l’expression de BCL11A dans la lignée érythroïde, et ainsi restaurer la synthèse de la chaîne ϒ de globine, réactivant la production d’Hb F.

Une réactivation de l’hémoglobine fœtale produit une indépendance transfusionnelle chez 2 patientes

Le patient n°1 est une fille de 19 ans, TDT de génotype β0/ β+ ayant reçu au cours des 2 dernières années 34 CGR/an. Après conditionnement myéloablatif par busulfan, elle a reçu 16,6 x 106 cellules CD34/kg de CTX001. La récupération des polynucléaires s’est faite à J33 et celle des plaquettes à J37. L’Hb F a rapidement progressé de 0,3 g/dl à 8,4 g/dl au 3^ème mois, 12,4 g/dl au 12^ème mois et 13,1 g/dl au 18^ème mois. Le % de globules rouges (GR) exprimant l’Hb F est passé de 10,1 % à 99,7 % à 6 mois et se maintient au 18^ème mois. De nombreux effets indésirables (EI) ont, par ailleurs, été observés, le plus souvent de grade 1 ou 2, mais avec 2 effets indésirables sérieux de grade 3. Ce sont une pneumonie au cours d’une neutropénie, résolutive à J28, et une maladie veino-occlusive du foie, survenue malgré une prophylaxie par défibrotide, résolutive à J39. La patiente a reçu sa dernière transfusion 30 jours après l’infusion de CTX001 et son Hb s’est normalisée à 12,1 g/dl au 4^ème mois et reste normale au 18^ème mois.

Le patient n°2 est une femme de 33 ans, drépanocytaire ayant subi au cours des 2 dernières années 7 épisodes vaso-occlusifs sévères/an et 5 transfusions/an. Elle a reçu 3,1 x 106 cellules CD34/kg, avec une récupération des polynucléaires et des plaquettes à J30. Son Hb a progressé de 7,2 à 10,1 g/dl au 3^ème mois, 12 g/dl au 15^ème mois sans transfusion. Son taux d’Hb F a progressé de 9,1 % à 37,2 % au 3^ème mois, alors que son taux d’Hb S a chuté de 74,1 % à 32,6 %. Au 15^ème mois, le taux d’Hb F est à 43,2 % alors que l’HbS est remonté à 52,3 %. Les GR exprimant l’Hb F sont à 99,9 % au 5^ème mois et se maintiennent au 15^ème mois. Les EI ont été nombreux dont 3 sérieux de grade 3 : un sepsis au cours d’une neutropénie, une lithiase cholédocienne et une crise douloureuse abdominale. Sa dernière transfusion date de 19 jours après l’infusion de CTX001.

Après administration de CTX001, les 2 patients ont montré une progression de leur taux d’Hb F indiquant que les cellules CD34 modifiées greffées se sont maintenues durablement pendant 12 mois, produisant un avantage en survie des GR à taux élevé d’Hb F. Ces 2 patients apportent la preuve que le CTX001 permet de mimer le phénotype de persistance héréditaire de l’hémoglobine fœtale et de corriger la dépendance transfusionnelle et d’éliminer les épisodes vaso-occlusifs.

Ces résultats sont certes préliminaires et entachés par de nombreux effets secondaires dus à des modifications hors-cible non désirées induites par le ciblage d’un gène spécifique par CRISPR-Cas9, mais ils apportent la preuve expérimentale de l’utilisation possible de CRISPR-Cas9 pour le traitement des maladies génétiques.

Pr Gérard Sébahoun