Voxelotor dans la drépanocytose: HOPE, la bien nommée

L'étude randomisée contrôlée de phase 3 HOPE a évalué l'impact du voxelotor versus placebo sur le cours évolutif de la drépanocytose (anémie falciforme) chez des sujets adolescents et adultes (12 à 65 ans).

Le voxelotor constitue une nouvelle approche orale qui agit en augmentant l'affinité de l'hémoglobine pour l'oxygène. Ce qui a pour conséquence d'inhiber la polymérisation de l'hémoglobine et la déformation en faux des hématies, phénomènes qui sont à l'origine de l'anémie chronique par hémolyse et des épisodes répétés d'occlusions vasculaires très douloureux et susceptibles d'engendrer de sérieux dégâts organiques et même des décès précoces.

Il a été montré que le pronostic des sujets atteints de drépanocytose était d'autant plus sombre que leur taux d'hémoglobine était plus bas et il est estimé que toute augmentation d'au moins 1g/dl est susceptible d'améliorer le pronostic et de diminuer le risque de décès.

Ces considérations sont à la base de l'étude HOPE (acronyme imparfait de Hemoglobin Oxygen Affinity Modulation to Inhibit HbS Polymerisation) dont les résultats ont été présentés lors du symposium présidentiel de la 24ème édition du congrès de l'EHA par Jo Howard (Londres).

Dans HOPE, 274 sujets avec drépanocytose confirmée ont été randomisés vers 3 bras, voxelotor 1.500 mg, voxelotor 900 mg ou placebo. Le critère principal d'évaluation était la proportion de patients ayant une augmentation de l'hémoglobine d'au moins 1g/dl après 24 semaines de traitement.

Cet objectif a été atteint par 59,5 % des sujets du bras voxelotor 1 500 mg et 38,0 % des sujets du bras voxelotor 900 mg versus 9,2 % des sujets du bras placebo, p < 0,001 dans les deux cas. Les valeurs correspondantes pour l'analyse en intention de traiter sont respectivement de 51,1 %, 32,6 % et 6,5 %.
 
A noter également que l'amélioration de l'anémie est obtenue indépendamment de sa sévérité initiale et de l'utilisation préalable ou non d'hydroxyurée et qu'une augmentation importante de l'hémoglobine allait de pair avec une moindre fréquence de crises vaso-occlusives, résultat qui n'est hélas pas significatif alors que ces crises sont la principale cause d'hospitalisation. La constatation d'une réduction des réticulocytes et de la stabilité des taux d'érythropoïétine est par ailleurs un bon indicateur d'une oxygénation tissulaire préservée.  

Cerise sur le gâteau, ces bénéfices sont obtenus sans problème particulier de tolérance ou de sécurité d'utilisation.

Tout cela fait conclure que sur base du paradigme reliant augmentation de l'hémoglobine et pronostic, le voxelotor a vocation à modifier le risque de dégâts organiques de la drépanocytose.

Sur base de ces données, une demande d'approbation accélérée devrait être déposée dans le courant du second semestre 2019.

Pour plus de détails, se référer au site du New England journal of Medicine qui a mis en ligne les résultats conjointement à leur présentation.
 

Dr Jean-Claude Lemaire

Références
Vichinsky E et coll.: Results from the randomized placebo-controlled phase 3 hope trial of voxelotor in adults and adolescents with sickle cell disease. 24e congrès annuel de l'Association européenne d'hématologie (EHA) (Amsterdam):13-16 juin 2019.

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