Nouveaux espoirs d’immunothérapie dans le diabète de type 1

L’immunopathogenèse du diabète de type 1 (DT1) est associée à l’autoimmunité des cellules T. Et l’on sait que pour être complètement actives les cellules T immunes ont besoin d’un signal de co-stimulation en plus du signal principal médié par l’antigène. Dans ce cadre, l’abatacept pourrait joue un rôle. Rappelons que l’abatacept est une protéine de fusion d’immunoglobuline CTLA4 (Antigène 4 de lymphocyte T cytotoxique) ; cette dernière ayant un rôle essentiel dans la régulation négative de la réponse immune médiée par les cellules T. L’abatacept module la co-stimulation et prévient l’activation complète des cellules T, en exerçant une inhibition sélective de la réponse T-cellulaire plutôt qu’une large immunosuppression. Ainsi, on attend de l’abatacept une action immunomodulatrice moyenne, et efficace plutôt dans les stades précoces de la pathogenèse.

Dans un essai multicentrique, en double-aveugle, randomisé et contrôlé, des patients âgés de 6 à 45 ans, récemment diagnostiqués DT1, ont été randomisés (2:1) pour recevoir soit abatacept (10 mg/kg avec une dose maximale de 1 000 mg par dose), soit des perfusions de placebo intraveineuses, à J1, J14, J28, puis mensuellement jusqu’à un total de 27 perfusions sur 2 ans. Le critère principal était l’aire sous la courbe (ASC) de la concentration moyenne du C-peptide à 2 heures après un repas test au bout de 2 ans de traitement, comparé à l’inclusion.

Cent-douze patients ont été inclus (abatacept : n = 77, placebo : n = 35). L’ASC du C-peptide était 59 % plus élevée à 2 ans dans le groupe traité (0,378 nmol/l) que dans le groupe placebo (0,238 nmol/l). Cette différence entre les deux groupes était présente durant l’essai, avec un retard dans la diminution du C-peptide estimé à 9,6 mois (intervalle de confiance à 95 % de 3,47 à 15,6) sous abatacept. Le contrôle glycémique (HbA1c) était meilleur sous abatacept, au long de l’essai, et maintenu à 2 ans. La tolérance du produit a été bonne. Cependant, malgré l’administration continue du traitement pendant 2 ans, la perte de la fonction β-cellulaire sous abatacept était parallèle à celle sous placebo après 6 mois de traitement, ce qui conduit les auteurs à supposer que l’activation des cellules T diminue avec le temps, tandis que la maladie continue à progresser cliniquement.

De son côté, dans l’éditorial associé à l’article, l’auteur souligne que l’abatacept ralentit la décroissance des cellules β comme cela avait été observé avec les autres candidats immunomodulateurs précédents (anti-CD3, anti-CD20, vaccination anti-GAD65), mais que son mode d’action exact reste difficile à comprendre. La décroissance de la fonction β-cellulaire plusieurs mois après le diagnostic pourrait être en effet causée en réalité par d’autres facteurs que le système immunitaire (défaillance ? épuisement cellulaire ?) qui pourraient requérir d’autres traitements que l’immunothérapie. Enfin, le DT1 est probablement une maladie hétérogène dont on n’a pas fini de découvrir la pathogenèse et pour laquelle l’efficacité des traitement pourrait être différente d’un patient à l’autre.

Dr Stéphanie Girard

Références
Orban T et coll. : Co-stimulation modulation with abatacept in patients with recent-onset type 1 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Publication avancée en ligne le 28 juin 2011. doi:10.1016/S0140-6736(11)60886-6.
Editorial : Roep BO : New hope for immune intervention therapy in type 1 diabetes. Publication avancée en ligne le 28 juin 2011. doi:10.1016/S0140-6736(11)60977-X.

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