Chimiothérapie adjuvante dans le cancer de l’estomac évolué : des résultats moins classiques

Le cancer de l’estomac est la seconde cause mondiale de mortalité néoplasique, avec 988 000 nouveaux cas par an et 736 000 décès.

La pratique d’une gastrectomie élargie de type D2 constitue l’élément  essentiel du traitement mais les reprises évolutives sont fréquentes. Une chimio ou une radio chimiothérapie adjuvante contribuent à améliorer le pronostic vital, surtout dans les formes limitées bien qu’une analyse par sous groupes ait aussi montré leur efficacité dans les stades plus avancés II et III A. Une nouvelle étude plus large, randomisée, de phase 3 a donc été mise en place dans 37 centres de Corée du Sud, de Chine et de Taiwan.

Un peu plus de 1 000 patients enrôlés

Les patients éligibles avaient 18 ans ou plus ; ils étaient atteints d’un cancer gastrique histologiquement prouvé, à un stade avancé (II, IIIA ou IIIB) et indemnes de métastases. Ils avaient tous été opérés  par gastrectomie large D2 avec résection ganglionnaire mais n’avaient reçu ni chimio ni immuno  ni  radiothérapie. Leur indice de Karnofsky était  égal ou supérieur à 70 % et leurs fonctions vitales satisfaisantes. Tous avaient préalablement donné leur consentement par écrit.

Dans les 6 semaines suivant la gastrectomie, une randomisation par pays et par stade a été effectuée. Les patients du bras chimiothérapie ont reçu 8 cycles tri hebdomadaires, soit 6 mois au total de traitement associant capecitabine (1 000 mg/m2 per os deux fois par jour du premier au quatorzième jour du cycle) et oxaliplatine (130 mg/m2 IV le premier jour).

Le suivi a été assuré par un scanner abdominal ou une IRM tous les semestres pendant les 3 premières années, puis tous les ans et par une radiographie pulmonaire, d’abord trimestrielle pendant 2 ans, puis semestrielle, enfin annuelle au-delà de 3 ans.

Une survie sans rechute prolongée…

La survie sans événement pathologique (c'est-à-dire sans rechute, sans second cancer gastrique et sans mortalité) a été l’objectif majeur de l’essai ; les autres points analysés étant la survie globale et la tolérance de la chimiothérapie.

Ainsi, entre Juin 2006 et Juin 2009, 1 035 patients ont été enrôlés en intention de traiter, 520 dans le groupe oxaliplatine-capecitabine,  516 dans le groupe chirurgie seule. Les deux groupes étaient similaires en termes de gravité et de démographie. Le suivi moyen a été également identique (34,2 mois versus 34,3).

A 3 ans, il est apparu que le taux de survie sans événement pathologique était plus élevé sous chimiothérapie (74 % face à 59 %, soit un p < 0,0001). Quatre-vingt-seize patients traités (18 %) ont développé, en cours d’étude une récidive ou un second cancer gastrique contre 155 (30 %) dans le groupe chirurgie seule. Bien que de manière moins explicite, la survie globale a également été prolongée : à 3 ans, 65 patients étaient décédés dans le premier groupe et 85 dans le second (p = 0,0493). Ce bénéfice thérapeutique concernait tous les sous groupes II, IIIA ou IIIB.

Mais une tolérance plutôt médiocre

La tolérance du protocole de soins était toutefois très limitée. Seuls 346 patients sur les 520 inclus (67 %) ont reçu les 8 cycles prévus. Les effets  secondaires de grade 3 ou 4 les plus souvent rencontrés ont été une neutropénie, une thrombopénie, des nausées vomissements et une neuropathie périphérique chez 279  patients du groupe chimio (56 %) contre seulement 30 du groupe chirurgie seule (6 %). Ils ont conduit  à un ajustement thérapeutique chez 446 malades (90 %) en cours de traitement et à un arrêt complet du protocole chez 50 d’entre eux (10 %).

En  conclusion, ce nouvel essai dénommé CLASSIC démontre qu’une chimiothérapie durant 6 mois associant capecitabine et oxaliplatine améliore significativement la survie sans événement pathologique des cancers gastriques de stade II, III A et III B après  gastrectomie élargie et, de façon plus modeste, la survie globale à 3 ans ; les données finales  à 5 ans ne sont pas encore disponibles mais l’on sait qu’il existe une corrélation étroite entre données à 3 ans et celles à 5 ans. Ces résultats viennent corroborer ceux d’une étude antérieure (ACTS-GC). Ils n’ont toutefois été obtenus qu’au prix d’effets secondaires fréquents et sévères.

Dans l’avenir, un gain complémentaire, restant à démontrer, peut être espéré avec l’adjonction, à l’association capecitabine-oxaliplatine, du trastuzumab en cas de récepteur HER 2 positif (human epidermal growth factor receptor) dans les cancers gastriques évolués.

Dr Pierre Margent

Références
Yung-Jue Bang and coll. Adjuvant capecitabine and oxaliplatine for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC) : a phase 3 open-label randomized controlled trial. Lancet 2012 ; publication avancée en ligne le 7 janvier.
DOI:10.1016/S0140-6736(11)61873-4

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